一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，包括如下步驟：(1)制備泰諾福韋；(2)制備泰諾福韋酯，將泰諾福韋與氯甲基碳酸異丙酯在催化劑作用下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，產(chǎn)物提純，獲得泰諾福韋酯，所述催化劑為三乙胺與四丁基溴化銨以摩爾比為22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺與有機(jī)溶劑的比例為22～30摩爾:150L～200L；(3)制備富馬酸泰諾福韋酯，將步驟(2)獲得的泰諾福韋酯與富馬酸成鹽，抽慮、干燥，獲得富馬酸泰諾福韋酯。本制備方法在制備泰諾福韋酯的過程中采用了雙催化劑，有效增加了泰諾福韋酯的產(chǎn)量和效率，大大縮減了整個反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程。
【專利說明】一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化合物制備方法 的【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸泰諾福韋酯（I) (Tenofovir disoproxil fumarate，TDF),化學(xué)名： 9-[(R)_2-[[雙[[(異丙氧羰基）氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸 鹽，是由美國Glead Sciences公司研發(fā)，2001年10月首次在美國上市。它具有抗HIV和抗 HBV活性的無環(huán)核苷磷酸酯類化合物，是泰諾福韋（II)(化學(xué)名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙 基）腺嘌呤）的前藥，進(jìn)入人體后很快水解釋放泰諾福韋，產(chǎn)生抗病毒作用。
[0003] 富馬酸泰諾福韋酯和泰諾福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 制備泰諾福韋； (2) 制備泰諾福韋酯，將泰諾福韋與氯甲基碳酸異丙酯在催化劑作用下，在有機(jī)溶劑中 進(jìn)行縮合反應(yīng)，產(chǎn)物提純，獲得泰諾福韋酯，所述催化劑為三乙胺與四丁基溴化銨以摩爾比 為22?30:1. 5?3. 0混合的混合物，三乙胺與有機(jī)溶劑的比例為22?30摩爾：150L? 200L ； (3) 制備富馬酸泰諾福韋酯，將步驟（2)獲得的泰諾福韋酯與富馬酸成鹽，抽慮、干燥， 獲得富馬酸泰諾福韋醋。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中，三乙胺與四丁基溴 化銨的摩爾比為24. 73:2. 48。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟⑵中，有機(jī)溶劑為二氯甲 烷，所述三乙胺與二氯甲烷的比例為24. 73摩爾：180L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中，泰諾福韋的制備過 程為： la. 制備R-9-(2-羥基丙基）腺嘌呤，在反應(yīng)容器內(nèi)加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二 甲基甲酰胺和氫氧化鈉，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯與氫氧化鈉的摩爾比為140?155:188? 196:8?13,氫氧化鈉與二甲基甲酰胺的比例為8?13摩爾：80L?100L，攪拌均勻，反應(yīng) 完全后，提純、干燥，得到R-9_(2-羥基丙基）腺嘌呤； lb. 制備R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基）丙基]腺嘌呤； lc. 制備泰諾福韋。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟lb中，R-9-[2-(二乙基磷?；?甲氧基）丙基]腺嘌呤的制備過程為，在反應(yīng)容器內(nèi)加入R-9_(2-羥基丙基）腺嘌呤、叔丁 醇鎂和異丙醇，叔丁醇鎂、異丙醇與腺嘌呤的比例為160?170摩爾：200L?250L: 140? 155摩爾，升溫至50°C?90°C，向該反應(yīng)容器內(nèi)滴加比例為125?133摩爾：100L?150L 的對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的N-甲基吡咯烷酮溶液，對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯 與叔丁醇鎂的摩爾比為125?135:160?170 ;減壓蒸出異丙醇，攪拌，析出固體，抽慮、干 燥，獲得R-9_[2-(二乙基磷?；籽趸┍鵠腺嘌呤。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述N-甲基吡咯烷酮的含水量小于 0· 1%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟lc中，泰諾福韋的制備過程為， 在反應(yīng)容器內(nèi)加入R-9_[2-(二乙基磷?；籽趸┍鵠腺嘌呤、乙酸乙酯和無水乙酸， 乙酸乙酯、無水乙酸與二甲基甲酰胺的體積比為500?600:2?8:80?100,升溫至90? 95°C，5?7小時后降至室溫，加入丙酮，丙酮與無水乙酸的體積比為100?150:2?8,攪拌 至分層，取水層，調(diào)節(jié)pH值至3?3. 3,析出固體，室溫攪拌0. 5?1小時，繼續(xù)冷卻至0? 5 C，抽慮，得到泰諾福韋。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述富馬酸與腺嘌呤的摩爾比為 75 ?80:140 ?155。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述氯甲基碳酸異丙酯的水分低于 0· 1%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中，泰諾福韋酯的提 純方法為，反應(yīng)結(jié)束后，加水和有機(jī)溶劑萃取，分層為有機(jī)層和水層，有機(jī)層加水用酸性物 質(zhì)調(diào)pH至酸性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進(jìn)入水層；水層加有機(jī)溶劑用碳酸鈉溶液調(diào)pH至 中性或堿性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進(jìn)入有機(jī)層，干燥有機(jī)層，〇. 〇7MPa-〇. IMPa真空濃縮 得到尚純度的泰諾福韋醋。
【文檔編號】C07F9/6561GK104230992SQ201410427427
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月27日
【發(fā)明者】張衛(wèi)東 申請人:太倉運(yùn)通生物化工有限公司