專利名稱：泰諾福韋酯合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備抗病毒藥物泰諾福韋酯的新的合成工藝。
背景技術(shù)：
泰諾福韋酯(I )化學(xué)名9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧羰基)氧基]曱氧基]膦?；鵠 甲氧基]丙基]腺嘌呤，是具有抗HIV和抗HBV活性的無環(huán)核苷膦酸酯類化合物， 臨床應(yīng)用的為其富馬酸鹽。泰諾福韋酯是泰諾福韋(II)(化學(xué)名(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺噪呤)的前藥，進(jìn)入體內(nèi)后很快水解釋放泰諾福韋，產(chǎn)生抗 病毒作用。
泰諾福韋酯和泰諾福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示
泰諾福韋是合成泰諾福韋酯的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)報(bào)道的泰諾福韋的合成方 法主要有兩種。
合成方〉'去一 (Holy A, Masojidkova M., Cb〃ec/1 CzecA C7 ew Cowwww, 1995:
60: 1196-1212):以D-(+)-乳酸異丁酯為手性原料，先將D-(+)-乳酸異丁酯中
och2f—och2ocooch(ch 0
3 6h2ocooch(ch3)2
5的羥基用二氫吡喃(DHP)保護(hù)，然后用雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁將酯還原
成醇，該醇的對甲苯磺酸酯和腺。票呤(Adenine)縮合后脫保護(hù)基得中間體。將其分子中的羥基用三甲基氯硅烷(TMSC1)保護(hù)后再將氨基?；Ｗo(hù)，水解脫掉幾基保護(hù)基后在氫化鈉作用下和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯反應(yīng)，然后脫去氨基上的保護(hù)基，最后用三甲基溴硅烷(TMSBr)水解得到泰諾福韋(11)。合成^各線下所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
文獻(xiàn)(Holy A, Dvorakova H, DeClerq E， et al., US6653296B1, 2003-11-25 )對
上述路線做了部分改進(jìn)省略了氨基的保護(hù)及脫保護(hù)，其余相同。該工藝多次用到保護(hù)及脫保護(hù)反應(yīng)，合成路線較長，操作繁瑣。 合成方法二以(5)-脫水甘油醇為手性原料，經(jīng)還原得到丙二醇，然后經(jīng)酯
交換得到(i )-碳酸酯衍生物；將(i )-碳酸酯衍生物與腺嘌呤反應(yīng)縮合，再與對 甲苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯反應(yīng)，最后經(jīng)三曱基氯硅烷水解得II (Munger J D, Rohloff J C, Schultze L M., US5935946A1, 1999-08-10 )。
合成路線下所示
。d 義 7 ir 、〉
o、Z h2 八/qh CO(OB)2 0a Adenine 、入n -^ oh丫 - \_/ - n '
\Pt/C SHEtONa 、 NaOH V/OH
/ 3 'ch3 i
HO CH3
該路線較為簡短，但該文獻(xiàn)(US5935946A1,1999-08-10)同時(shí)指出所得 目的物的光學(xué)純度只有90-94%,達(dá)不到臨床用藥的要求；經(jīng)過手性富集處理可 提高產(chǎn)物的光學(xué)純度，但該文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明手性富集處理的收率很不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對泰諾福韋酯的合成工藝進(jìn)行了重大改革，建立了適合工業(yè)生產(chǎn)的 新工藝。具體合成路線如下
7<formula>formula see original document page 8</formula>
以(R)-乳酸曱酯為手性原料，與二異丙基-對甲苯^5黃酰氧基甲基-膦酸酯 縮合，得到2-0- (二烷基氧基-膦?；?曱基)-(R)-乳酸甲酯(III ),用NaBH4 還原得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV), IV與對曱苯磺 酰氯反應(yīng)，得到2-0-(二烷基氧基-膦?；?曱基)-(R)-丙基對甲苯磺酸酯(V)， V與腺嘌呤縮合，得到(R)-9-[2-(二烷基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)， VI 在三甲基溴硅烷作用下水解，得到(R) -9- (2-膦酰-曱氧基丙基)-腺嘌呤(II), VII與異丙氧羰基氧基曱基氯縮合，得到泰諾福韋酯(1)。
本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于一、(R)-乳酸曱酯與二烷基-對曱苯磺酰氧基甲基-膦酸酯縮合，既引入了二烷基氧基-膦?；?甲基，又可以作為羥基的保護(hù)基
團(tuán)，縮短了反映步驟；二、用NaBH4可以選擇性還原羧酸酯為醇，而對膦酸酯 沒有影響；三、腺嘌呤與2-0- (二烷基氧基-膦?；?曱基)-(R)-丙基對甲苯 磺酸酯縮合，水解即可方便地得到關(guān)鍵中間體泰諾福韋(Il)，光學(xué)純度可以達(dá)到 98%以上。
用下述實(shí)施例可以更具體地解釋本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍并不限于下 述實(shí)施例。
實(shí)施例1 2-0- (二異丙基氧基-膦?；?曱基)-(R)-乳酸甲酯(III )的制備 1.1對曱^t?；趸⑺岫惐サ暮铣?br> 合成路線如下
PC13+(CH3)2CHOH -HPO[OCH(CH3)2]2
(HCHO)n +HPO[OCH(CH3)2]2 _^ HOCH2POLOCH(CH3)2]2
冰浴下，將787g(5.73mol)PCl3緩慢滴加到1033g ( 17.2mol)異丙醇中，2 小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)在冰浴下攪拌30分鐘。撤去冰浴，在室溫下攪拌3小時(shí)。 旋轉(zhuǎn)蒸去低沸點(diǎn)溶劑，減壓分餾，收集70°C/2mmHg的組分，得亞膦酸二異丙 酯450g。
在通氮?dú)獾姆磻?yīng)容器中，加入12ml甲苯、80g (0.48mol)亞磷酸二異丙 酯、22g多聚曱醛及6g三乙胺，于87。C加熱2小時(shí)，然后回流反應(yīng)l小時(shí)，直 到TLC顯示反應(yīng)完全(只有痕量或沒有亞磷酸二異丙酯為止)，反應(yīng)過程中維 持氮?dú)夥?。然后，將反?yīng)液冷至rC(-2-4°C),加入100g (0.52mol)對曱苯磺酰 氯，在5°C慢慢加入82g三乙胺(放熱)，保持溫度O-l(TC。將反應(yīng)混合物溫 至22°C ，攪拌4.5-6小時(shí)，直到TLC檢測反應(yīng)完全(沒有或只有痕量對甲苯磺酰氯為止)。抽濾除去固體，用34g曱笨洗。合并洗濾液，相繼以100ml水， 300ml 5%的碳酸鈉，100水洗。分出有機(jī)層，用無水MgS04干燥，過濾，減壓 除溶劑，得到對二異丙基-曱苯磺?；趸⑺狨ィ琓LC(展開劑乙酸乙西旨) Rf=0.8,產(chǎn)率63.2%
1.2 2-0- (二異丙基氧基-膦?；?甲基)-(R)-乳酸曱酯(III)的合成
將10.4g (lOOmmol)乳酸甲酯置于200ml的三口瓶內(nèi)，加入100ml無水 THF,冰浴冷卻下，分批加入2.88g (120mmo1 ), 60%NaH然后緩慢滴加38.2g (120mmo1)對曱苯磺?；趸⑺岫惐?，干燥管保護(hù)下室溫反應(yīng)48小時(shí) TLC檢測(展開劑乙酸乙西旨)反應(yīng)完成。加入12.0g (200mmo1) 36°/。乙酸, 維持溫度小于20°C，攪拌15分鐘后，停止反應(yīng)。抽濾除固體，旋蒸除溶劑， 減壓蒸餾，收集99-103°C/2mmHg的餾分，得III 15g。核磁共振氫譜 'H-固R(CDCl3， 5 ppm): 4.736-4.787( m, 2H ); 4.175-4.226 (m， 1H); 3.942-3.999、 3.646-3.701 (m, 1H); 3.750-3.805 ( s， 3H ); 1.432-1.449 ( s, 3H); 1.336-1.360 (m, 12H)。
實(shí)施例2 2-0- (二異丙基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV)的制備
將14.2g ( 50.3mmo1)化合物IH加5iJ 840 ml無水THF中，冰浴攪拌下，分
批加入4.53g ( 120mmol) NaBH4，冰浴下反應(yīng)15分鐘，招t去冰浴，在室溫下
繼續(xù)反應(yīng)8個(gè)小時(shí)(通過TLC纟全測來確定反應(yīng)情況)，直到反應(yīng)結(jié)束為止。 過濾，將濾液旋蒸除去溶劑，乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥過夜，過濾，
旋蒸除熔劑，乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析分離，得lV的淡黃色油狀液體6.82g，
收率53.3%。核磁共振氬譜H-NMR (DMSO， 3ppm ): 4.583-4.640( m, 2H);
3.761-3.783(d, 2H); 3.492畫3,507(m,lH) ; 3.383-3.396 、 3.298-3,345(m,2H);
1.237-1.253 (m,12H); 1.047-1.062(dd，3H )。
實(shí)施例3 2-0- (二異丙基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙基對曱^^酸酯(V)的制備
在500ml的三口頸瓶中，依次加入110ml吡啶，13g ( 51mmol)化合物IV和 0.7ml 二甲氨基吡啶，冰浴冷卻。攪拌下緩慢滴加36g U88.8mmo1) TsCl溶于 60ml吡咬的溶液，在水浴下反應(yīng)過夜。加入蒸餾水，旋蒸除溶劑，用乙酸乙酯 萃取，水洗，然后用1MHC1酸化，再一次用水、飽和NaHC03.水洗。分出有 機(jī)層，用無水MgS04干燥。過濾，將濾液旋蒸除溶劑，得V的黃色油狀液體 13.8g, 66.25%。核磁共振氫譜H-NMR (CDC13, 5ppm ): 7.783-7.804(d,2H); 7.274-7.367(d,2H) ， 4.712-4.731(m,2H); 3.960 ( d, 2H ) ;3 .776-3.822(m,2H); 3.697-3.753(m，2H); 2.456(s,3H); 1.296-1.331(m,12H); 1.158-1.174(dd,3H)。
實(shí)施例4(R) -9-[2- (二異丙基-膦酰-)甲氧基丙基卜腺嘌呤(VI)的制備
于150m的燒瓶中，依次加入85ml的無水DMF， 2.1g ( 15.6mmo1)腺。票 呤和0.54g ( 15.8mmo1) 70%的NaH，于100。C下反應(yīng)1小時(shí)。然后加入7.0g (17.2mmo1 )溶于21,0 ml無水DMF的溶液，于160°C反應(yīng)16小時(shí)。減壓除 去溶劑，用熱的氯仿抽提，旋轉(zhuǎn)蒸取溶劑，殘留物用硅膠柱層析分離，用 CHC13:CH30H ( 9:1 )洗脫，收集所需組分，減壓蒸去溶劑。將殘留物用乙醚重 結(jié)晶，得VI 1.2g。 核f茲共振氳i普H-NMR(DMSO, Sppm): 8.126( s,lH ); 8.048( s,lH ) ; 4.486-4.501(m,2H); 4.131畫4.269(m,2H); 3.951-3.697(m，lH); 3.710-3.788 (m, 2H) ; 1.156-1.171(m,15H)。
實(shí)施例5 (R) -9- (2-膦酰-曱氧基丙基)-腺噤呤(II)的制備
將1.05g (2.84 mmol)化合物VI懸浮于10 ml無水乙腈中，加入9ml (68 mmol) BrSi(CH3)3,室溫?cái)嚢?6小時(shí)，TLC纟全測化合物完全反應(yīng)，旋蒸除溶劑。 然后在真空下放置5小時(shí)，加入5 ml水，產(chǎn)生白色粘狀固體，加入丙酮7ml, 室溫?cái)嚢?4小時(shí)，過濾，將濾餅依次以丙酮和無水乙醚洗，得灰白色固體。用 水回流溶解，然后加入3倍體積的無水乙醇，析出白色絮狀固體，過濾，干燥
11得0.4gH。熔點(diǎn)27(TC (分解)；[oc ] 2。D =+21.3。 (0.5% O.IM鹽酸溶液); 核磁共振氫譜H-NMR(D20, Sppm): 7.92 (s, IH); 7.79 (s, IH); 4.02 (dd, 1H ); 3.89(dd，lH); 3.60-3.66 (m, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.10(dd, 1H); 0.76 (d, 3H)。
權(quán)利要求
1、一種制備抗病毒藥物泰諾福韋酯(I)的新工藝，其特征在于以光學(xué)純的2-O-(二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙基對甲苯磺酸酯(V)與腺嘌呤縮合，得到(R)-9-[2-(二烷基氧基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)，VI經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體泰諾福韋(II)。I、II、V及VI的結(jié)構(gòu)如下所示式V和VI中的R為碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基如甲基、乙基等或支鏈烷基如異丙基等。
2、光學(xué)純的2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基對甲苯磺酸酯(V) 的制備方法，其特征在于(1)使光學(xué)純的(R)-乳酸甲酯與二烷基-對曱苯磺酰氧基曱基-膦酸酯縮合， 既引入了二烷基基氧基-膦?；?曱基，又可以作為羥基的保護(hù)基團(tuán)，縮短了 反映步驟.och2f—0-ch2ocooch(ch3): o'3 6h2ocooch(ch3)2<formula>formula see original document page 3</formula>式m中的R為碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基如甲基、乙基等或支鏈烷基如異 丙基等。(2 )用NaBH4選擇性還原2-0- ( 二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-乳酸甲酯 (III)中的羧酸酯為醇，而對膦酸酯沒有影響 o<formula>formula see original document page 3</formula>式III及IV中的R為碳原子數(shù)為1 -5的直鏈烷基如甲基、乙基等或支鏈烷基 如異丙基等。(3)使2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙醇(IV)與對曱苯磺酰氯反 應(yīng)，得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基對甲苯磺酸酯(V):<formula>formula see original document page 3</formula>式IV及V中的R為碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基如甲基、乙基等或支鏈烷基 如異丙基等。
3、根據(jù)權(quán)利要求1， 2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙基對甲笨磺酸 酯(V)與腺噪呤縮合，得到(R) -9-[2- (二烷基-膦酰-)曱氧基丙基]-腺噤呤(VI);腺嘌呤與2-0- (二烷基氧基-膦?；?曱基)-(R)-丙基對甲苯 磺酸酯(V)的摩爾比為1:1 ~ 1:3,優(yōu)選地為1:1 ~ 1:2;反應(yīng)溶劑為二甲基 曱酰胺；反應(yīng)溫度為100-200°C,優(yōu)選地為140-180°C;反應(yīng)時(shí)間為5-40小 時(shí)，優(yōu)選地為10-20小時(shí)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2， (R)-乳酸甲酯在氫化鈉作用下與二烷基-對甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯縮合，(R)-乳酸甲酯與氫化鈉的摩爾比為1:1-1:5,優(yōu)選地 為1:1 ~ 1:3; (R)-乳酸曱酯與二烷基-對甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯的摩爾 比為1:1 ~ 1:5，優(yōu)選地為1:1 ~ 1:2;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲 基曱酰胺，優(yōu)選地為四氫吹喃；反應(yīng)溫度為0-50。C，優(yōu)選地為10-30°C;反 應(yīng)時(shí)間為24-72小時(shí)，優(yōu)選地為40-60小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2, 2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-乳酸曱酯(III )在NaBH4作用下還原為2-0- ( 二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV ); 2-0- (二烷基氧基-膦?；?曱基)-(R)-乳酸甲酯(III )與NaBRj的摩爾 比為1:1 ~ 1:5,優(yōu)選地為1:2 1:3;反應(yīng);容劑為四氫吹喃、二氧六環(huán)或二甲 基甲酰胺，優(yōu)選地為四氪呋喃；反應(yīng)溫度為0-5(TC，優(yōu)選地為10-30°C;反 應(yīng)時(shí)間為4-72小時(shí)，優(yōu)選地為6-10小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2， 2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙醇(IV)與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙基對曱 苯磺酸酯(V); 2-0- (二烷基氧基-膦?；?甲基)-(R)-丙醇(IV)與對 甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1 ~ 1:6，優(yōu)選地為1:2~ l:4,;以二曱氨基吡啶為催化劑；反應(yīng)溶劑為吡，定；反應(yīng)溫度為0-5。C;反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。
7、 權(quán)利要求1至6所述的方法，制備得到的泰諾福韋(II )的光學(xué)純度在98%以上。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于抗病毒藥物泰諾福韋酯合成的新工藝，本發(fā)明對合成泰諾福韋酯的關(guān)鍵中間體泰諾福韋的制備工藝進(jìn)行了重大改革，建立了適合工業(yè)生產(chǎn)的新工藝。一、(R)-乳酸甲酯與二異丙基-對甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯縮合，既引入了二異丙基氧基-膦酰基-甲基，又可以作為羥基的保護(hù)基團(tuán)，縮短了反應(yīng)步驟；二、用NaBH₄可以選擇性還原羧酸酯為醇，而對膦酸酯沒有影響；三、腺嘌呤與2-O-(二異丙基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基對甲苯磺酸酯縮合，水解即可方便地得到關(guān)鍵中間體泰諾福韋(II)，光學(xué)純度可以達(dá)到98％以上。
文檔編號C07F9/00GK101648974SQ20091015799
公開日2010年2月17日 申請日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者陳文彪 申請人:廣東京豪醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司