一種阿奇霉素藥物原料及制劑和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明公開了一種阿奇霉素藥物原料及制劑和用途，該阿奇霉素原料中針對(duì)雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素、雜質(zhì)2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素、雜質(zhì)3'-(N,N-脫二甲基)阿奇霉素、雜質(zhì)13-O-脫克拉定塘阿奇霉素、阿奇霉素3'-N-氧化物、3'-脫(二甲氨基)-3'-氧代阿奇霉素（雜質(zhì)N）的含量做出了限定，研究表明，本發(fā)明的藥物原料對(duì)于肝臟影響很小，制備成的制劑具有更優(yōu)秀的質(zhì)量。
【專利說(shuō)明】一種阿奇霉素藥物原料及制劑和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿奇霉素藥物原料及制劑和用途。

【背景技術(shù)】
[0002]阿奇霉素(Azithromycin, AZM)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌譜廣,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的殺菌活性，對(duì)衣原體、肺炎支原體、軍團(tuán)菌肺炎作用也很強(qiáng)大。因其強(qiáng)大的抗菌作用及不良反應(yīng)發(fā)生率較紅霉素明顯下降，故阿奇霉素已成為臨床常用抗生素之一。
[0003]但是隨著阿奇霉素臨床應(yīng)用日趨廣，其不良反應(yīng)也日趨增多，且新的不良反應(yīng)屢有報(bào)道。除了一般的胃腸道不適和輕微的皮膚過(guò)敏外，近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的阿奇霉素許多新的不良反應(yīng):1、過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克、過(guò)敏性致死、過(guò)敏性皮疹、蕁麻性藥疹、多形性紅斑皮疹等。2、發(fā)熱。3、抽搐。4、聽力損害。5、急性喘息發(fā)作并呼吸衰竭。6、心血管反應(yīng)。7、血液系統(tǒng)反應(yīng)。8、腎臟損害。9、肝臟損害。等等。
[0004]近年來(lái)，小兒呼吸道感染的發(fā)病率逐年增加，發(fā)病年齡趨小，常見病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及金葡菌，特別是支原體有流行趨勢(shì)。控制這些病原體最有效的藥物是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但是隨著耐藥菌株的產(chǎn)生，紅霉素療效有下降趨勢(shì)，并且由于胃腸道反應(yīng)較明顯，靜滴時(shí)局部刺激性強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用易引起肝、腎功能受損，故小兒耐受性較差。阿奇霉素具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，耐酸，組織滲透性好，尤其在肺部肺組織中濃度高且持久，血漿半衰期長(zhǎng)，可達(dá)70 h，并且有抗生素的后效應(yīng)?？诜陌⑵婷顾乜梢杂糜趦和?，F(xiàn)DA建議16歲以下兒童不應(yīng)使用阿奇霉素的注射制劑，但國(guó)內(nèi)的臨床中，很多醫(yī)生都在使用阿奇霉素的注射制劑。文獻(xiàn)報(bào)道，阿奇霉素的注射劑用于兒童，出現(xiàn)大量的不良反應(yīng)，給患兒和家長(zhǎng)帶來(lái)了巨大的痛苦。因此，針對(duì)阿奇霉素進(jìn)行深入研究，從而得到可以用于16歲以下兒童的阿奇霉素原料，有著重要臨床意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]基于上述原因， 申請(qǐng)人:經(jīng)過(guò)多年的研究，得到一種阿奇霉素藥物原料，該原料中對(duì)多種雜質(zhì)進(jìn)行限定，試驗(yàn)研究表明，該藥物原料對(duì)于肝臟的損傷較小，制備成的制劑具有更優(yōu)秀的質(zhì)量，可以作為兒童用藥物制劑的原料使用。
[0006]本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007]—種阿奇霉素藥物原料，阿奇霉素原料中雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素含量小于等于0.40% (雜質(zhì)B)，雜質(zhì)2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20% (雜質(zhì)0)，雜質(zhì)3’-(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)E)，雜質(zhì)13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)J)，雜質(zhì)阿奇霉素3’-N-氧化物含量為零(未檢出)(雜質(zhì)L)，雜質(zhì)3’ -脫(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(雜質(zhì)N)的含量為零(未檢出)。
[0008]阿奇霉素藥物原料中阿奇霉素(C38H72N2O12)的含量大于等于96%且小于等于102%。
[0009]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成藥物制劑。
[0010]上述所述的阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童感染革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團(tuán)菌的藥物中的應(yīng)用。
[0011]上述所述的阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急件支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎、沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎、敏感迦童引起的皮膚軟組織感染藥物中的應(yīng)用。
[0012]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成藥物制劑，其中藥物制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、干混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
[0013]上述所述的一種阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
[0014]上述所述的一種阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
[0015]上述所述的藥物制劑中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比為1:1。
[0016]上述所述的阿奇霉素藥物原料的含量、其它雜質(zhì)的含量、總雜質(zhì)含量均符合BP(2012版)標(biāo)準(zhǔn)。
[0017]上述原料中總雜質(zhì)小于1.0%。
[0018]本發(fā)明是針對(duì)國(guó)內(nèi)的兩種不同合成工藝方法得到阿奇霉素原料進(jìn)行研究(雜質(zhì)譜不同)，得到一種針對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行進(jìn)一步限定的藥物原料。
[0019]本發(fā)明所述的阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，可以用于16歲以上成人使用，也可以用于16歲以下兒童使用。
[0020]上述所述的阿奇霉素藥物原料，可以在本發(fā)明公開的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，采用制備液相方法獲得，也可以采用柱層析方法獲得，或者按照下述方法獲得:
取市售阿奇霉素原料，加入乙醇，加入L-精氨酸，加入注射用水，加熱至35°C _50°C，冷藏，冷藏溫度為0°C _5°C，靜置12-16小時(shí)，濾液棄去，固體40°C干燥，干燥物加入丙酮溶解完全，加入注射用水，加入鹽酸，靜置，過(guò)濾，得到固體物40°C干燥，得到本發(fā)明所述的阿奇霉素原料。
[0021]本發(fā)明下述試驗(yàn)是在多次試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明所要保護(hù)的技術(shù)方案，進(jìn)行的結(jié)果論證性試驗(yàn)。
[0022]本發(fā)明藥物原料對(duì)肝臟影響的試驗(yàn)研究
試驗(yàn)I組:市售阿奇霉素原料【雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素含量1.37% (雜質(zhì)B)，2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.24% (雜質(zhì)0)，3’ - (N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量0.49% (雜質(zhì)E)，雜質(zhì)13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量0.28% (雜質(zhì)J)，雜質(zhì)阿奇霉素3’ -N-氧化物含量0.34% (雜質(zhì)L)，3’ -脫(二甲氨基)-3’ -氧代阿奇霉素(雜質(zhì)N)的含量0.32%，未檢出其余雜質(zhì)?！?購(gòu)買自石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，20130418)。
[0023]試驗(yàn)2組:本發(fā)明阿奇霉素原料【雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素含量0.39%(雜質(zhì)B)，2_脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.19% (雜質(zhì)0)，雜質(zhì)3’-(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)E)，雜質(zhì)13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)J)，雜質(zhì)阿奇霉素3’-N-氧化物含量為零(未檢出)(雜質(zhì)L)，3’_脫(二甲氨基)-3’_氧代阿奇霉素的含量為零(未檢出)(雜質(zhì)N)，未檢出其余雜質(zhì)。】制備方法:取市售阿奇霉素原料(試驗(yàn)I組)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸0.95g，加入注射用水80ml，加熱至35°C，冷藏，冷藏溫度為5°C，靜置12小時(shí)，濾液棄去，固體40°C干燥，干燥物加入30ml丙酮溶解完全，加入注射用水100ml，加入鹽酸1ml，靜置，過(guò)濾，得到固體物40°C干燥，得到本發(fā)明所述的阿奇霉素原料。
[0024]試驗(yàn)3組:本發(fā)明阿奇霉素原料【雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素含量0.21%(雜質(zhì)B)，2_脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.12% (雜質(zhì)0)，雜質(zhì)3’-(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)E)，雜質(zhì)13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量為零(未檢出)(雜質(zhì)J)，雜質(zhì)阿奇霉素3’-N-氧化物含量為零(未檢出)(雜質(zhì)L)，3’_脫(二甲氨基)-3’_氧代阿奇霉素的含量為零(未檢出)(雜質(zhì)N)，未檢出其余雜質(zhì)?！?br> 制備方法:取市售阿奇霉素原料(試驗(yàn)I組)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸1.2g，加入注射用水100ml，加熱至45°C，冷藏，冷藏溫度為5°C，靜置14小時(shí)，過(guò)濾，濾液棄去，固體40°C干燥，干燥物加入30ml丙酮溶解完全，加入注射用水100ml，加入鹽酸1.2ml，靜置，過(guò)濾，得到固體物40°C干燥，得到本發(fā)明所述的阿奇霉素原料。
[0025]試驗(yàn)藥物配置:取上述不同試驗(yàn)組原料5g，加入10ml水，加入L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g,攪拌均勻；空白對(duì)照組，不加入試驗(yàn)原料，由10ml水、L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g制備而成。
[0026]試驗(yàn)動(dòng)物:KM小鼠，雌雄各半，健康適齡，體重18_22g，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0027]試驗(yàn)方法:取小鼠，雌雄各半，按體重和性別隨機(jī)分為空白對(duì)照組、試驗(yàn)藥物組，每組10只，小鼠尾靜脈給藥，給藥量為0.30g阿奇霉素原料/kg，空白對(duì)照組給予等體積的注射用水，連續(xù)給藥7天，于末次給藥30分鐘后,取血3000 r/min離心10 min,取血清,按相關(guān)照試劑盒說(shuō)明書的操作說(shuō)明，用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清ALT、AST，用紫外分光光度計(jì)測(cè)定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝臟稱重并計(jì)算臟器指數(shù)。
[0028]試驗(yàn)結(jié)果:見表1和表2。
[0029]表1對(duì)小鼠血清肝功指標(biāo)的影響

【權(quán)利要求】
1.一種阿奇霉素藥物原料，其中阿奇霉素原料中雜質(zhì)3-脫氧阿奇霉素含量小于等于0.40% (雜質(zhì)B)，雜質(zhì)2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20% (雜質(zhì)0)，雜質(zhì).3’ - (N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量為零(雜質(zhì)E)，雜質(zhì)13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量為零(雜質(zhì)J)，雜質(zhì)阿奇霉素3’ -N-氧化物含量小于為零(雜質(zhì)L)，3’ -脫(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(雜質(zhì)N)的含量為零。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿奇霉素藥物原料，其特征在于該藥物原料制備成藥物制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童感染革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團(tuán)菌的藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中藥物制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、干混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比為I:lo
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK104177456SQ201310194339
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月23日
【發(fā)明者】王梅, 張春苗, 尚宇, 王小雪 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司