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一種提高埃索美拉唑生產(chǎn)收率和速率的方法

文檔序號(hào):3592810閱讀:215來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):一種提高埃索美拉唑生產(chǎn)收率和速率的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種提高埃索美拉唑生產(chǎn)收率和速率的方法,通過(guò)手性催化劑Mn(salen)的高效催化作用,提高埃索美拉唑50%收率,縮短反應(yīng)時(shí)間近2個(gè)小時(shí),極大地提高了反應(yīng)速率。屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋體,是最早上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑,為目前治療胃酸效果最好、無(wú)副作用的醫(yī)藥。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該類(lèi)藥的研究已經(jīng)比較深入,其合成路線基本以鈦酸四異丙酯為催化劑,催化硫醚氧化合成埃索美拉唑。目前國(guó)內(nèi)采用的專(zhuān)利《取代的亞颯類(lèi)化合物的合成方法》(專(zhuān)利號(hào)為95194956.X)的合成方法中所用試劑如甲苯等毒性較大,操作步驟多等缺點(diǎn),但最大缺點(diǎn)是鈦酸四異丙酯反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),大約在2.5h,收率大約在40%。目前國(guó)內(nèi)多采取不同的起始原料進(jìn)行合成來(lái)試驗(yàn)埃索美拉唑合成的可行性,顧維鈞、隋強(qiáng)等人的文獻(xiàn)《埃索美拉唑合成路線圖解》中介紹了 3種不同起始物料進(jìn)行埃索美拉唑的合成,并沒(méi)有解決氧化催化慢的問(wèn)題,收率也沒(méi)有得到提高。因此提高硫醚氧化效率和提高收率成為了當(dāng)前難以突破的課題。手性催化劑高效催化化合物為手性化合物是最近興起的一種新方法,而Mn(salen)催化劑是目前高效催化不對(duì)稱(chēng)氧化最有效催化劑之一。劉凌均,劉瑾等人文獻(xiàn)《無(wú)機(jī)材料固載手性Mn (salen)催化劑的研究進(jìn)展》中介紹了固載手性Mn (salen)催化劑較均相手性Mn (salen)催化劑的優(yōu)勢(shì)。羅云飛、鄒曉川等人的文獻(xiàn)《手性Mn (salen)催化烯烴不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)的研究進(jìn)展》中介紹,手性催化劑Mn (salen)催化氧化收率達(dá)95%,節(jié)省反應(yīng)時(shí)間近3h。

綜上所述文獻(xiàn)和專(zhuān)利,目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有找到高效氧化催化奧美拉唑前體-硫醚的方法。也沒(méi)有人嘗試?yán)檬中源呋瘎㎝n (salen)的高效催化性來(lái)提高生產(chǎn)埃索美拉唑收率和速率的成功范本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn),改進(jìn)生產(chǎn)埃索美拉唑工藝,提供一種通過(guò)高效手性催化劑提高生產(chǎn)埃索美拉唑反應(yīng)收率和速率的方法,利用手性催化劑Mn (salen)高效催化不對(duì)稱(chēng)氧化性,使硫醚在D-(-)酒石酸二乙酯提供的空間結(jié)構(gòu)下直接轉(zhuǎn)化為S-埃索美拉唑,相對(duì)鈦酸四異丙酯催化可以節(jié)省2個(gè)多小時(shí),并且提高了 50%的收率。為了實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明所述的通過(guò)手性催化劑Mn (salen)提高生產(chǎn)埃索美拉唑速率的方法包括以下幾個(gè)步驟:
(I)溶解:用萬(wàn)分之一電子天平稱(chēng)取適量起始物料奧美拉唑前體-硫醚,并與5倍量(質(zhì)量體積比)溶劑-二氯甲烷混勻,通過(guò)循環(huán)水浴槽控制溫度在25 30°C,在轉(zhuǎn)速180r/min下攪拌30min ;(2)變旋:向帶有夾層的玻璃反應(yīng)釜中加入手性催化劑Mn(salen),其中硫醚:手性催化劑=1:0.3 (摩爾比),按硫醚:D- (_)酒石酸二乙酯=1:0.7摩爾比投入D- (_)酒石酸二乙酯,循環(huán)水浴槽控制溫度為25-30°C ;
(3)氧化:通過(guò)恒壓漏斗滴加氧化劑-過(guò)氧化氫異丙苯,其中硫醚:過(guò)氧化氫異丙苯=2:
I(質(zhì)量比),通過(guò)向循環(huán)水浴槽中添加冰塊和自動(dòng)加熱控制溫度為15-25°C,將硫醚氧化為有手性的S-埃索美拉唑,反應(yīng)時(shí)間大約20min左右;
(4)除雜:通過(guò)加入正己燒使Mn(salen)析出,過(guò)濾除去手性催化劑Mn (salen);設(shè)置溫度為50°C,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除二氯甲烷和正己烷,獲得埃索美拉唑粗品,避光操作;
(5)析晶:向反應(yīng)釜中加入適量丙酮,其中埃索美拉唑:丙酮=1:6(質(zhì)量體積比);25°C下攪拌溶解埃索美拉唑,然后升溫至53°C析晶,回流半小時(shí),抽濾,烘干獲得埃索美拉唑成品;
(6)檢測(cè):利用HPLC檢測(cè)埃索美拉唑中異構(gòu)體和有關(guān)物質(zhì)含量,其中S-埃索美拉唑含量達(dá)99.8%,R-埃索美拉唑含量?jī)H為0.2%,總雜不超過(guò)0.4%。(7)對(duì)比:使用鈦酸四異丙酯和手性催化劑Mn (salen)生產(chǎn)AS的結(jié)果對(duì)比如下:
權(quán)利要求
1.一種提高埃索美拉唑生產(chǎn)收率和速率的方法,其特征在于通過(guò)手性催化劑催化提高產(chǎn)物收率。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于手性催化劑是Mn(Salen)0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于工藝過(guò)程是: (1)、溶解:用萬(wàn)分之一電子天平稱(chēng)取適量起始物料奧美拉唑前體-硫醚,并與5倍量(質(zhì)量體積比)二氯甲烷混勻,在溫度25 30°C、轉(zhuǎn)速180r/min下攪拌30min ; (2)、變旋:向帶有夾層的玻璃反應(yīng)釜中加入手性催化劑Mn(salen),其中硫醚:手性催化劑=1::0.3 (摩爾比),按硫醚:D- (_)酒石酸二乙酯=1:0.7摩爾比投入D- (_)酒石酸二乙酯,溫度為55°C ; (3)、氧化:滴加過(guò)氧化氫異丙苯,其中硫醚:過(guò)氧化氫異丙苯=2:1(質(zhì)量比),溫度為15-250C,反應(yīng)20分鐘后,得到S-埃索美拉唑; (4)、除雜:加入正己燒析出Mn(salen),過(guò)濾除去Mn (salen);5(TC避光旋蒸濾液除去二氯甲烷和正己烷,獲得埃索美拉唑粗品; (5)、析晶:加入丙酮,其中埃索美拉唑:丙酮=1:6 (質(zhì)量體積比);25°C下攪拌溶解埃索美拉唑,然后升溫至53°C析晶,回流30分鐘,抽濾,烘干得埃索美拉唑成品; (6)、檢測(cè):用HPLC檢測(cè)埃索美拉唑中異構(gòu)體和有關(guān)物質(zhì)含量,其中S-埃索美拉唑含量達(dá)99.8%,R-埃索美拉唑含量?jī)H為0.1%,總雜不超過(guò)0.2%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于反應(yīng)方程式為:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于手性催化劑Mn(salen)的分子式:
全文摘要
本發(fā)明旨在通過(guò)手性催化劑Mn(salen)提高奧美拉唑前體-硫醚轉(zhuǎn)化生成埃索美拉唑收率和速率。首先稱(chēng)取適量埃索美拉唑前體-硫醚,用二氯甲烷混勻,加入手性催化劑Mn(salen)、D-(-)酒石酸二乙酯進(jìn)行手性轉(zhuǎn)換,然后加入過(guò)氧化氫異丙苯氧化生成埃索美拉唑,通過(guò)過(guò)濾除去手性催化劑,蒸出二氯甲烷,獲得埃索美拉唑粗品,最后用丙酮析晶得到埃索美拉唑純品。利用高效液相色譜法檢測(cè)含量。通過(guò)手性催化劑Mn(salen)提高生成埃索美拉唑鈉50%收率,反應(yīng)時(shí)間節(jié)約2個(gè)小時(shí)左右。該法操作簡(jiǎn)單,所用試劑毒性小,所需起始原料成本低,產(chǎn)物收率高。
文檔編號(hào)C07D401/12GK103224489SQ20131018676
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月20日
發(fā)明者王明剛, 任莉, 陳陽(yáng)生, 牛建興, 臧云龍, 汪泓 申請(qǐng)人:青島正大海爾制藥有限公司
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