一種光學(xué)純阿加曲班的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，提供了一種光學(xué)純的式A阿加曲班的制備方法。所提供的方法為：將式Ⅰ化合物在手性催化劑的存在下，經(jīng)轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)得到式A阿加曲班：本發(fā)明提供的方法，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高，生產(chǎn)成本低，適合批量放大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種光學(xué)純阿加曲班的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及的是一種光學(xué)純阿加曲班的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先被應(yīng)用于臨床治療周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，然后開(kāi)始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。FDA在2000年批準(zhǔn)了史克必成(SmithKline Beecham)和得克薩斯生物技術(shù)公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班(Novastan)應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病一血小板減少癥(HIT)，以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)第28屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上公布的多中心二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效顯著、安全性高。
[0003]阿加曲班，化學(xué)名稱(chēng)為:(2R，4R)-4-甲基-1-[N_((R，S)_3_甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種光學(xué)純的式A阿加曲班的制備方法，其特征在于:將式I化合物在手性催化劑和氫源的存在下，經(jīng)轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)得到式A的阿加曲班:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的手性催化劑為式II、III、IV或V所示的手性催化劑的一種或幾種:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述氫源為甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸-三乙胺共沸物、異丙醇或氫氣中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述手性催化劑與式I化合物的用量摩爾比為I:1000~5000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的溫度為20~50℃
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的溫度為20~30℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:包含以下步驟: (1)將式I化合物用溶劑溶解，然后加入手性催化劑和氫源，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)； (2)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑，所得濾液減壓濃縮至干，得到式A的阿加曲班。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或甲醇中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:還包括步驟(3): (3)將步驟(2 )得到的粗品用乙醇和水重結(jié)晶，得到式A的阿加曲班。
【文檔編號(hào)】C07K5/078GK103936821SQ201310018191
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】趙小偉, 李曉昕, 張艷陽(yáng) 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司