嗎啉并喹啉類化合物，其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開的嗎啉并喹啉類化合物，為具有以下通式（I）的化合物：其中，R1選自C1-C6烷基，芳基，胺基，C3-C10環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；R2選自氫，鹵素，-OR10；R3選自氫，-NHR10，-NHC(=O)R10；R4選自氫，C1-C6烷基，-C(=O)R10，-S(=O)2R10；R5，R6選自氫，C1-C6烷基，鹵素；R7，R8選自氫，C1-C6烷基，鹵素，或R7，R8合并為=O；R9選自氫，C1-C6烷基，-OR10，鹵素；其中R10為氫，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，芳基，雜芳基；并且，R1～10中所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基均可被一個或多個基團任選地取代，這些基團包括烷基、烯基、炔基、鹵素、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲?；?、磺?；?、磺酰胺基等。本發(fā)明公開的嗎啉并喹啉類化合物作為藥物用以治療與PI3K/mTOR相關的疾病。
【專利說明】嗎啉并喹啉類化合物，其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種作為PI3K/mT0R抑制劑的化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及其作為藥物用以治療與PI3K/mT0R相關的疾病，特別是PI3K/mTOR相關的癌癥的用途。
【背景技術】
[0002]現(xiàn)代研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，“PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase)-Akt (PKB, proteinkinaseB) -mTOR (mammaliantargetofrapamycin)，，信號通路控制著眾多的細胞生物學過程，包括腫瘤細胞凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管新生以及細胞周期的調控。該信號通路的活化會擾亂細胞的生長和存活，導致腫瘤細胞增殖加快、惡性轉移以及產生常見的藥物抗性。阻斷“PI3K-Akt-mT0R”信號通路能抑制腫瘤細胞生長甚至促進腫瘤細胞凋亡，因此這條通路是新型抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點。
[0003]PI3K是一種胞內磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導下游信號通路的活化。PI3K可分為I型、II型和III型，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ和ΡΙ3Κy四種亞型，其中ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κ δ屬于IA型激酶，從受體型酪氨酸激酶(RTK)、G-蛋白偶聯(lián)受體等傳遞信號；PI3KY為IB型激酶，僅從G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)傳遞信號。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達、活化或突變，與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關。
[0004]在“PI3K-Akt-mT0R”信號通路中，mTOR作為PI3K的下游信號分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是絲/蘇氨 酸激酶，抑制該信號分子已被證實可產生抑制腫瘤細胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素類似物已經作為藥物上市，因此mTOR也被確認是治療腫瘤的靶點。
[0005]目前，PI3K抑制劑或PI3K/mT0R雙重抑制劑已經被證實可以抑制腫瘤生長，多種PI3K抑制劑或PI3K/mT0R雙重抑制劑已經進入臨床研究。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術問題之一是提供一種作為PI3K/mT0R抑制劑的嗎啉并喹啉類化合物。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術問題之二是提供一種制備作為PI3K/mT0R抑制劑的嗎啉并喹啉類化合物的方法。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術問題之三是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的嗎啉并喹啉類化合物的藥物組合物。
[0009]本發(fā)明所要解決的技術問題之四是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的嗎啉并喹啉類化合物的藥物組合物的應用。
[0010]作為本發(fā)明第一方面的嗎啉并喹啉類化合物，為具有以下通式(I)的化合物:
[0011]
【權利要求】
1.嗎啉并喹啉類化合物，為具有以下通式(I)的化合物:
2.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R1選自4-氟苯基，2，4-二氟苯基，甲基，環(huán)丙基，二甲胺基。
3.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R2選自氯，甲氧基。
4.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R3選自氫，-NH2,-NHC(=0)CH3。
5.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R4選自氫，甲基，乙酰基，甲磺?；?br> 6.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R5，R6選自氫，甲基。
7.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R7，R8選自氫，或R7，R8合并為=0。
8.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中R9為氫。
9.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中通式(I)中R1為4-氟苯基，2，4-二氟苯基，甲基，環(huán)丙基或二甲胺基，與此同時:R2為氯或甲氧基；R3為氫，-NH2或-NHC(=0)CH3 ；R4為氫，甲基，乙?；蚣谆酋；?R5，R6為氫或甲基;R7，R8為氫，或R7，R8合并為=0 ；R9為氫。
10.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中通式(I)的化合物為如下結構(1-1)至(1-67)中的任意一種:
11.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，所述的通式(I)化合物為對映異構體、非對映異構體、構象異構體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。
12.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中所述通式(I)化合物為藥學可接受的衍生物。
13.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物,其中所述通式(I)化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。
14.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為與酸所成的鹽或酸性質子被金屬離子所取代的鹽。
15.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中所述與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。
16.如權利要求1所述的嗎啉并喹啉類化合物，其中所述酸性質子被金屬離子所取代的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
17.權利要求1-10所述的嗎啉并喹啉類化合物的制備方法，具體為以下方法: (1)當R3為氫時，通式(I)所示化合物的制備步驟是:將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉或取代的3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉環(huán)化并對氮原子烷基化后得到具有喹啉并嗎啉結構的中間體A，然后與含有取代的吡啶硼酸或硼酸酯的中間體B進行Suzuki偶聯(lián)反應，得到通式(I)化合物；或者，將具有喹啉并嗎啉結構的中間體A的溴轉化為含有硼酸或硼酸酯類中間體C，然后與含有取代的溴代吡啶中間體D進行Suzuki偶聯(lián)反應，得到通式(I)化合物；具體反應式如下:
18.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式(I)化合物和藥學可接受的賦形劑。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
20.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式(I)化合物的藥學可接受的衍生物和藥學可接受的賦形劑。
21.如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
22.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式(I)化合物的藥學上可接受的鹽和藥學可接受的賦形劑。
23.如權利要求22所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
24.權利要求1-10所述的嗎啉并喹啉類化合物的應用，其中是通式(I)化合物在制備調節(jié)PI3K/mT0R信號通路催化活性制品中的應用。
25.權利要求1-10所述的嗎啉并喹啉類化合物的應用，其中是通式(I)化合物的藥學可接受的衍生物在制備調節(jié)PI3K/mT0R信號通路催化活性制品中的應用。
26.權利要求1-10所述的嗎啉并喹啉類化合物的應用，其中是通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備調節(jié)PI3K/mT0R信號通路催化活性制品中的應用。
27.權利要求1-10所述的嗎啉并喹啉類化合物的應用，其中是藥物組合物在制備治療與PI3K/mT0R信號通路有關的疾病的藥物中的應用。
28.如權利要求27所述的應用，其中所述與PI3K/mT0R信號通路有關的疾病為癌癥。
29.如權利要求28所述的應用,其中所述癌癥為頭頸部癌癥、呼吸系統(tǒng)癌癥、消化系統(tǒng)癌癥、泌尿系統(tǒng)癌癥、骨骼系統(tǒng)癌癥、婦科癌癥、血液系統(tǒng)癌癥或其他類型癌癥。
30.如權利要求28所述的應用，其中所述頭頸部癌癥為甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神經瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤或顱內轉移瘤。
31.如權利要求28所述的應用，其中所述呼吸系統(tǒng)癌癥為肺癌。
32.如權利要求28所述的應用，其中所述消化系統(tǒng)癌癥為肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌或胰腺癌。
33.如權利要求28所述的應用，其中所述泌尿系統(tǒng)癌癥為腎癌、膀胱癌、前列腺癌或睪丸癌。
34.如權利要求28所述的應用，其中所述骨骼系統(tǒng)癌癥為骨癌。
35.如權利要求28所述的應用，其中所述婦科癌癥為乳腺癌、宮頸癌或卵巢癌。
36.如權利要求28所述的應用，其中所述血液系統(tǒng)癌癥為白血病、惡性淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
37.如權利要求28所述的應用，其中所述其他類型癌癥為惡性黑色素瘤、神經膠質瘤或皮膚癌。
【文檔編號】C07D498/04GK103936762SQ201310016643
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月17日 優(yōu)先權日:2013年1月17日
【發(fā)明者】程建軍, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司