一種5-氧雜螺[2,4]庚-6-酮及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種5-氧雜螺[2,4]庚-6-酮(I)的制備方法。以二溴新戊二醇(V)為起始原料，在鋅粉的存在下環(huán)合得到環(huán)丙基二甲醇(IV)，再與氯化亞砜反應(yīng)得到環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)；環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)用氰化物開環(huán)得到腈基醇化合物(II)，化合物(II)在堿性條件下水解、酸性條件下關(guān)環(huán)得到5-氧雜螺[2,4]庚-6-酮(I)，本發(fā)明的5-氧雜螺[2,4]庚-6-酮(I)及其中間體的制備方法設(shè)計(jì)巧妙，起始原料便宜易得，工藝流程簡(jiǎn)單易行，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
【專利說明】—種5-氧雜螺[2, 4]庚-6-酮及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及預(yù)防和治療哮喘的藥物孟魯司特中間體【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及1-巰甲基環(huán)丙基乙酸【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是指一種5-氧雜螺[2，4]庚-6-酮及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1-巰甲基環(huán)丙基乙酸(VI)是合成孟魯司特(Montelukast)的重要中間體，而5-氧雜螺[2，4]庚-6-酮⑴可以方便的轉(zhuǎn)化為1-巰甲基環(huán)丙基乙酸(VI)，如路線I所示。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種5-氧雜螺[2，4]庚-6-酮(I)的制備方法，其特征在于，以1-羥甲基環(huán)丙基乙腈(II)為原料，通過在堿性條件下水解、酸催化下關(guān)環(huán)得到5-氧雜螺[2，4]庚-6-酮(I)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，水解所用的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，水解所用的溶劑為甲醇或乙醇與水的任意比例的混合，反應(yīng)溫度為0~100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)所用的催化劑為酸，如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸；溶劑為非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、乙酸乙酯。
5.一種5-氧雜螺[2，4]庚-6-酮(I)的制備方法，其特征在于，包括以下兩個(gè)步驟: a)以二溴新戊二醇(V)為起始原料，在鋅粉的存在下環(huán)合得到環(huán)丙基二甲醇(IV)，然后環(huán)丙基二甲醇(IV)與氯化亞砜反應(yīng)得到環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟a)中，二溴新戊二醇(V)與鋅粉環(huán)合所用的溶劑為Cy的醇，反應(yīng)溫度為回流。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟a)中，環(huán)丙基二甲醇(IV)與氯化亞砜反應(yīng)所用的溶劑為甲苯或二氯甲烷，并加入三乙胺作堿，反應(yīng)溫度為(T30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟b)中，水解所用的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟b)中，水解所用的溶劑為甲醇或乙醇與水的任意比例的混合，反應(yīng)溫度為0~100°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟b)中，關(guān)環(huán)所用的催化劑為酸，如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸；溶劑為非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、乙酸乙酯。
11.一種環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)的制備方法，其特征在于，以二溴新戊二醇(V)為起始原料，在鋅粉的存在下環(huán)合得到環(huán)丙基二甲醇(IV)，然后環(huán)丙基二甲醇(IV)與氯化亞砜反應(yīng)得到環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)的制備方法，其特征在于，二溴新戊二醇(VII)與鋅粉環(huán)合所用的溶劑為CV4的醇，反應(yīng)溫度為回流。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的環(huán)丙基二甲醇環(huán)亞硫酸酯(III)的制備方法，其特征在于，環(huán)丙基二甲醇(VI)與氯化亞砜反應(yīng)所用的溶劑為甲苯或二氯甲烷，并加入三乙胺作堿，反應(yīng)溫度為0~30℃
【文檔編號(hào)】C07D307/94GK103936703SQ201310017762
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月17日
【發(fā)明者】李可來(lái), 屠長(zhǎng)剛, 王博 申請(qǐng)人:上海樸頤化學(xué)科技有限公司