作為trpv3調(diào)節(jié)劑的甲醇衍生物的制作方法
【專利摘要】本文公開了式(I)的TRPV3調(diào)節(jié)劑其中p為1,2,3,或4,G1,X1,X2,X3,X4,X5,G2,Z1,Ra,Rb,和u如說明書中定義。還公開了包含此類化合物的組合物和使用此類化合物和組合物治療病況和病癥的方法。
【專利說明】作為TRPV3調(diào)節(jié)劑的甲醇衍生物
[0001] 相關(guān)專利申請的交叉引用 本申請要求國際專利申請No. PCT/CN2011/001761 (2011年10月24日提交)的權(quán)益。 該國際專利申請的全部內(nèi)容并入本申請中作為參考。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本文公開了作為瞬時受體電位類香草素 （Transient Receptor Potential Vani 1 loid) 3 (TRPV3)調(diào)節(jié)劑的化合物，包含此類化合物的組合物和使用此類化合物和組 合物治療病況和病癥的方法。
[0003] 發(fā)明背景 類香草素通道的子集（TRPV1-4)被稱為ThermoTRP，其反映熱引發(fā)連續(xù)溫度內(nèi)通道開 放的觀察結(jié)果，其閾值范圍為 25°C至 52°C (Caterina, M.J.; Rosen, T.A.; Tominaga, Μ·; fcake, A. J·; Julius, D·，yVaiare 1999，J你，436-441)。TRPV3 特征性地對應(yīng) 于>31 °C的無害的高溫，在人類生理溫度37°C左右展現(xiàn)出異常敏感性，并且在重復(fù)加熱之 后顯著敏化（Smith, G.D. ; Gunthorpe，M.J. ; Kelsell, R.E. ; Hayes, P.D. ; Reilly, P. ; Facer, P. ; Wright, J. E. ; Jerman，J. C. ; Walhin，J. P. ; 0oi，L ; Egerton， J. ; Charles, K. J. ; Smart, D. ; Randall, A. D. ; Anand，P. ; Davis, J. B. , Nature 2002, 418, 186-190; Xu, H. ; Ramsey, I. S. ; Kotecha, S. A. ; Moran, Μ. M. ; Chong, J. A. ; Lawson, D. ; Ge，P. ; Lilly, J. ; Silos-Santiago，I. ; Xie，Y. ; DiStefano， P. S. ; Curtis, R. ; Clapham, D. E., Nature 2002, 418, 181-186; Peier, A. M. ; Reeve, A. J. ; Andersson，D. A. ; Moqrich，A. ; Earley, T. J. ; Hergarden, A. C. ; Story, G. M.; Colley, S. ; Hogenesch，J. B. ; McIntyre, P. ; Bevan, S. ; Patapoutian，A., Science 2002，激6，2046-2049)。
[0004] TRPV3是對于鈣具有滲透性的非選擇性陽離子通道，但對于其他陽離子例如鈉也 如此。已經(jīng)顯示出激活TRPV3的多種化合物包括：單萜類，莰酮（Peier，A.M.等人，2002; Moqrich，A. ; Hwang, S. W. ; Earley, T. J. ; Petrus, M. J. ; Murray, A. N. ; Spencer, K. S. ; Andahazy, M. ; Story, G. M. ; Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472; Xu，H·; Blair，N.T·; Clapham，D.E·，2005，烈，8924-8937)，香芹酚， 和百里酌·（Xu，Η· ; Delling，Μ· ; Jun，J.C. ; Clapham，D.E. 2006，分， 628-635; Vogt-Eisele, A. K. ; Weber, K. ; Sherkheli, M. A. ; Vielhaber, G. ; Panten, J. ; Gisselmann, G. ; Hatt, H. , Br J Pharmacol. 2007, 151 y 530-540; Story, G. M., 2006，忽，335-343; Vogt-Eisele，A. K.等人，2007);肉桂醛 (Macpherson，L.J.等人，2006);因香酌·乙酸酯（incensole acetate) (Moussaieff， A. ; Rimmerman，N. ; Bregman，T. ; Straiker，A. ; Felder, C. C. ; Shoham， S.; Kashman，Y. ; Huang, S. M. ; Lee, H. ; Shohami，E. ; Mackie，K. ; Caterina, M. J.; Walker，J.M·; Fride，E·; Mechoulam，R·，F(xiàn)ASMT； 2008，及，3024-3034·);和類香 草素類似物，丁香酚和乙基香蘭素（Hu，Η. Z. ; Gu，Q. ; Wang，C. ; Colton，C.K. ; Tang， J. ; Kinoshita-Kawada, M. ; Lee, L. Y. ; Wood, J. D. ; Zhu, Μ. X. , J Biol Chem. 2004, 之7沒，35741-35748; Vogt-Eisele, A. K.等人，2007; Xu, H.等人，2006)。盡管通過 TRP相對弱（EC5Q，約40 μΜ)且非特異性，但2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯（2-APB)和二苯 基硼酸酐（DPBA)已經(jīng)廣泛和生產(chǎn)上地在細(xì)胞分析和電生理學(xué)中用于表征TRPV3的關(guān)鍵屬 性（Hu, H.Z.等人，2004; Chung, M.K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M. ; Caterina， M. J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182; Chung, Μ. K. ; Giiler, A. D. ; Caterina, M. J., /沿〇/泛￡皿2005，2卻，15928-15941)。盡管熱和直接配體結(jié)合明顯是TRPV3藥理學(xué) 的核心，但通過花生四烯酸、其他不飽和脂肪酸衍生物（Hu, H.Z.; Xiao, R.; Wang, C. ; Gao, N. ; Colton, C. K. ; Wood, J. D. ; Zhu, Μ. X. , J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212),和氮氧化物（Aley, K.O. ; McCarter, G. ; Levine, J.D., /Afeurosci. 1998， 18, 7008-7014; Yoshida, T. ; Inoue, R. ; Morii, T. ; Takahashi, N. ; Yamamoto, S.; Hara, Y. ; Tominaga, M. ; Shimizu, S. ; Sato, Y. ; Mori, Y. , Nat Chem Biol. 2006, ^ 596-607)累積增強(qiáng)作用的證據(jù)指出真正的激活涉及介導(dǎo)局部炎癥響應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受 體和下游第二信使信號級聯(lián)（例如磷脂酶C，蛋白激酶C)的刺激，和在生理病理學(xué)上與 基礎(chǔ)狀態(tài)相比能夠改善TRPV3功能的傷害性感受器敏化（Xu，H.等人，2006)。
[0005] 證據(jù)表明TRPV3基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)限制其基礎(chǔ)表達(dá)并負(fù)責(zé)神經(jīng)損傷后的改善的表 達(dá)。相比于未受傷的大鼠，由大鼠 L4和L5 DRG神經(jīng)元恢復(fù)的TRPV3 mRNA的水平在神 經(jīng)性疼痛的脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型中得到提高（US7396910)。已經(jīng)在人類外周神經(jīng)受損之后 在感覺神經(jīng)元中觀察到類似的TRPV3上調(diào)（Facer，P. ; Casula，M.A. ; Smith，G.D.; Benham, C. D. ; Chessell, I. P. ; Bountra, C. ; Sinisi, M. ; Birch, R. ; Anand, P., 現(xiàn)2007，7，11-22; Smith G.D.等人，2002)。
[0006] 區(qū)分TRPV3與其他thermoTRP的一個特征是其皮膚上相對突出的位置（Peier， A. Μ.等人，2002; Xu，Η.等人，2002)。TRPV3也在背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和腦 中表達(dá)（Xu，Η.等人，2002; Smith G.D.等人，2002)。其獨(dú)特的組織特征，其中在疼痛 神經(jīng)元近端的角質(zhì)細(xì)胞中的顯著表達(dá)（Chung, M.K.; Lee, H·; Caterina, M.J·，/沿〇7 Chem. 2003, 278, 32037-32046; Chung, Μ. K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M.; Caterina, M.J. / 沿CXe?. 2004，之7沒，21569-21575; Peier, A. M.等人，2002; Xu，H.等人，2002)以及在疾病狀態(tài)下TRPV3的上調(diào)，與疼痛中TRPV3的可能作用一 致 iCateTirva WS.，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2WH，292，WA-WH, Lee, H. ; Caterina, M. J. , Pflugers Arch. 2005, 451, 160-167; Giiler, A. D. ; Lee, H. ; Iida, T. ; Shimizu, I. ; Tominaga, M. ; Caterina, M. , J Neurosci. 2002, 22, 6408-6414; Chung, M.K.等人·，2003; Chung, M.K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M·; Caterina, M.J. / 沿CXe?. 2004,之7沒，21569-21575)。在角質(zhì)細(xì)胞系中，TRPV3 的刺激導(dǎo)致炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可以在調(diào)節(jié)由炎癥刺激物 釋放引起的炎癥、發(fā)癢（Steinhoff, M. and Biro, T. J 2009， 7激，531-535)和疼痛方面起到重要作用。另外，TRPV3在非神經(jīng)元組織特別是皮膚中的 位置也指出通道的藥理學(xué)調(diào)節(jié)可以提供治療損害皮膚障礙的疾病的療法（Montell，C. 人2010，April 16，218-220)并具有尚未證實(shí)的對于超出疼痛的疾病狀態(tài)的額外的 益處。因此，可以調(diào)節(jié)TRPV3的一種或多種功能的化合物可以具有各種治療用途。
[0007] 概述 本文公開了式（I)化合物：

【權(quán)利要求】
1.根據(jù)式（I)的化合物或其鹽：
其中： RlPRb在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，鹵素，0H，0(烷基），或 任選被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基和鹵素的取代基取代的苯基； u 為 0，1，或 2; X3 為 CH2; X4 為（CH2)m; X5 為（CH2)n; m和η各自為1; Ζ1基團(tuán)各自為在含有X3，X4，和X5的環(huán)的任何可取代碳原子上的取代基，并獨(dú)立地為 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), OR。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，鹵素，鹵 代烷基，-(C rC6 亞烷基）-0R。，-(CrC6 亞烷基）-C(0)Rez，-(CfQ 亞烷基）-s(o)2rz， 或-(Ci-C；亞烷基）-N(Rld) (R2d);位于同一碳原子上的兩個Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子 一起任選形成4-6元單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)環(huán)；其中所述環(huán)任選被1，2，3，或4個獨(dú)立 地選自燒基，齒代燒基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自獨(dú)立地為氫，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或鹵代烷基； 在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，C(O)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； p 為 1，2，3，或 4; X1為-OH，X2為氫； G1為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基；其各自任選被1，2，3，4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，OR，Ν〇Π 2， N(Rgc;)C(0)烷基，雜芳基，和雜環(huán)；其中雜芳基和雜環(huán)部分各自獨(dú)立地為未被取代的或 被1，2，3，4，或5個選自烷基，0(烷基），鹵素，和鹵代烷基的取代基取代；其中 f各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； G2 為 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 為 1，2，或 3; 儼和斤相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素，OR' N(Rlge)2，C(0)烷 基，或鹵代烷基；其中Rlgc；各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； G2d為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基，其各自任選被1，2，3, 4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)Rf，-0C(0)N(Rf)2，-S(0)2R e，-S(0)2N(Rf)2，-C(0)Rf，-C(0)0R f，-C(0)N(Rf)2， -N(Rf) 2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 儼和儼相同或不同，并且在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，鹵素，烷基，或鹵代烷 基； Rf在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRhR，,-#; IT在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRhR，,-#; q在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為1，2，或3; Gd在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基；并且各自任 選被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：燒基，稀基，塊基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0R J, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-C (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb) rN (RJ) C (0) 0 (Rk), - (CRlaRlb) rN (RJ) C (0) N (RJ) 2，和-(CRlaRlb) rCN; Rj在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基；和 Rk在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為燒基或齒代燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中： u為0;和 p為1或2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中： u為0; p為1或2;和 該化合物具有式（I-i-a)構(gòu)型：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1，2或3任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中： Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，氧代，（VC6_烷基，或-Of;或位于同一碳原子上的兩個 Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成4至6元單環(huán)雜環(huán)環(huán)； Re為氫，（VC6_烷基，或-鹵代烷基； G1為吡啶基或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，CA-烷基，（VC6_鹵代烷基，和N(Rge)2; ，為氫或CpCV烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代 基取代：鹵素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC6_烷基或-鹵代烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： P為1或2; Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，氧代，（VC4_烷基，或-Of;或位于同一碳原子上的兩個 Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成含兩個氧環(huán)原子的5元單環(huán)雜環(huán)環(huán)； Re為氫或(VC4_烷基； G1為吡啶基；其各自任選被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，烷 基，QA-鹵代烷基，和N(Rgc)2; ，為氫或烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，烷基，（VC4_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC4_烷基或鹵代烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： P為1或2; Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，氧代，（VC4_烷基，或-OIT;或位于同一碳原子上的兩個 Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成含兩個氧環(huán)原子的未被取代的5元單環(huán)雜環(huán)環(huán)； Re為氫或(VC4_烷基； G1為未被取代的吡啶基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，烷基，（VC4_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC4_烷基或鹵代烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： P為1或2; Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，氧代，（VC3_烷基，或-0IT;或位于同一碳原子上的兩個 Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成含兩個氧環(huán)原子的未被取代的5元單環(huán)雜環(huán)環(huán)； Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中： G2d為苯基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷基， (VC3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中： 62<1為吡啶基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為2; 位于同一碳原子上的兩個Ζ1基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成含兩個氧環(huán)原子的 未被取代的5元單環(huán)雜環(huán)環(huán)； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-ORf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述化合物或其鹽，其中兩個Ζ1基團(tuán)位于X3碳原子上。
12. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為1或2; Ζ1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，氧代，（^Χ3_烷基，或-OR。； Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述化合物或其鹽，其中Ζ1基團(tuán)各自位于X3碳原子上。
14. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為1; Ζ1為氧代； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述化合物或其鹽，其中Ζ1基團(tuán)位于X3碳原子上。
16. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： P為1或2; Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，（VC3_烷基，或-0Re; Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述化合物或其鹽，其中Ζ1基團(tuán)各自位于X3碳原子上。
18. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為1; Ζ1為鹵素，（VC3_烷基，或-0RC; Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述化合物或其鹽，其中Ζ1基團(tuán)位于X3碳原子上。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或其鹽，其中Ζ1為(^Χ3_烷基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或其鹽，其中Ζ1為甲基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或其鹽，其中： Ζ1為-OR、和 f為氫。
23. 根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或其鹽，其中： Z1為-OR、和 Re為(VC3_烷基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或其鹽，其中： Z1為-OR、和 f為甲基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： P為2; Z1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，（VC3_烷基，或-0Re; Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為2; Ζ1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，（VC3_烷基，或-0Re; Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（VCV烷基， (VC3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
27. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其鹽，其中： Ρ為2; Ζ1基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素，（VC3_烷基，或-0Re; Re為氫或(VC3_烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; 62<1為吡啶基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求25，26，或27任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中兩個Ζ1基團(tuán)位于 X3碳原子上。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中兩個Ζ1基團(tuán)都為鹵素。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中兩個Ζ1基團(tuán)都為(VC3_烷基。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中兩個Z1基團(tuán)都為甲基。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中兩個Z1基團(tuán)都為-OR%其中f為 cVCh燒基。
33. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中兩個Z1基團(tuán)都為-OR%其中f為甲基。
34. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中一個Z1基團(tuán)為(VC3_烷基，另一個Z1基 團(tuán)為-OR%其中R e為氫。
35. 根據(jù)權(quán)利要求28所述化合物或其鹽，其中一個Z1基團(tuán)為甲基，另一個Z1基團(tuán) 為-OR%其中R e為氫。
36. 根據(jù)權(quán)利要求22，23，24，34,或35任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中含X1的 取代基和- Of取代基具有順式構(gòu)型。
37. 根據(jù)權(quán)利要求22，23，24，34，或35任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中含X1的 取代基和- Of取代基具有反式構(gòu)型。
38. 根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物或其鹽，其選自： [1-(3, 4-二氯苯基）-3, 3-二氟環(huán)丁基](批陡-2-基）甲醇； (S)-[l_ (3, 4-二氯苯基）-3, 3-二氟環(huán)丁基](批陡-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-l-[3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-1-[3-(二氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(批陡-2-基）甲醇； 3-(3, 4-二氯苯基）-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁酮； (反）-3-(3,4_二氯苯基）-3-[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁醇； (順）-3-(3,4_二氯苯基）-3-[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁醇； (R) -{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S) -{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {3, 3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）甲醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁醇； (反）-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁醇； {3, 3-二氟-1-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）甲醇； 順-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁 醇； {3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {1-[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]-3, 3-二氟環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {3, 3-二氟-l-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； ⑶-[順-1- (3, 4-二氯苯基）-3-甲氧基環(huán)丁基](吡啶-2-基）甲醇； (S)-[l-(3, 4-二氯苯基）-3-甲氧基環(huán)丁基](吡啶-2-基）甲醇； (S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）甲醇； (R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； 3_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基）苯基]-5, 8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 3_[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁醇； 3_[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁醇； 反-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； 吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基）苯基]-5, 8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3- [4-(三氟甲氧基）-苯基]-環(huán)丁 醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； 批陡-2-基{2-[3-(二氟甲氧基）苯基]-5, 8-二氧雜螺[3. 4]半_2_基}甲醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； 3_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁酮； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 批陡-2-基{2-[3-(二氟甲基）苯基]-5, 8-二氧雜螺[3. 4]辛-2-基}甲醇； 3_[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 反-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； 3_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁酮； 順-3-(3, 4-二氯苯基）-3-[(R)-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁醇； (S) - {3-(羥基亞氨基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S) - {3-(甲氧基亞氨基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； 順-3-[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁 醇； 3_ [(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁酮； [2-(3-氯-4-氟苯基）-5, 8-二氧雜螺[3. 4]辛-2-基](批陡-2-基）甲醇； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁酮； 3_[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁酮； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁酮； 順-3-[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]環(huán)丁醇； 順-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁 醇； 反-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基）-苯基]環(huán)丁 醇； 反-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]-環(huán)丁醇； (S)-{3-(二甲基肼叉基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]環(huán)丁基}-(批啶-2-基）甲醇； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁酮； 順-3-[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁醇； 反-3_[(S)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-環(huán)丁醇； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]環(huán)丁醇； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁酮； 3_[(R)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁酮； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán) 丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁醇； 順-3-[(R)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁醇； 3_[(R)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-環(huán)丁 酮； 3_ [羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁酮； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]環(huán)丁醇； 3_ [羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]環(huán)丁酮； 3-[(5·)-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]環(huán)丁酮； 批陡-2-基{2_[2_(二氟甲基）批陡_4_基]-5, 8-二氧雜螺[3. 4]半_2_基}-甲 醇； 3-[羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]環(huán)丁酮； 3_[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-環(huán)丁酮； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]環(huán) 丁醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-環(huán)丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-環(huán)丁醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-環(huán)丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-環(huán)丁醇； 反-3-[(5·)_羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]環(huán) 丁醇； 順-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]環(huán) 丁醇； 反-3-[⑶-羥基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]環(huán) 丁醇； (反）-3_((S)-羥基（嘧啶-2-基）甲基）-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基）-苯基）-環(huán) 丁醇； (反）-3-((R)_羥基（嘧啶-2-基）甲基）-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基）-苯基）-環(huán) 丁醇； (反）-3- (3, 4-二氯苯基）-3- ((S)-羥基（嘧啶-2-基）甲基）環(huán)丁醇； (反）-3-(3, 4-二氯苯基）-3-((R)-羥基（嘧啶-2-基）甲基）環(huán)丁醇；和其鹽。
39.根據(jù)式（I)的化合物或其鹽：
其中： RlPRb在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，鹵素，0H，0(烷基），或 任選被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基，和鹵素的取代基取代的苯基； u 為 0，1，或 2; X3為N(Rlx)，其中Rlx為烷基，-C(O)烷基，或-C(0)0(烷基）； X4 為（CH2)m; X5 為（CH2)n; m和η各自為1; Ζ1基團(tuán)各自為在含有X3，X4，和X5的環(huán)的任何可取代碳原子上的取代基，并獨(dú)立地為 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), OR。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，鹵素，鹵 代烷基，-(C rC6 亞烷基）-0R。，-(CrC6 亞烷基）-C(0)Rez，_(CrC6 亞烷基）-s(o)2rz， 或-(Ci-C；亞烷基）-N(Rld)(R2d);位于同一碳原子上的兩個Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子 一起任選形成4-6元單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)環(huán)；其中所述環(huán)任選被1，2，3，或4個獨(dú)立 地選自燒基，齒代燒基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自獨(dú)立地為氫，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或鹵代烷基； 在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，C(0)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； P為〇; X1為-OH和X2為氫； G2d為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基，其各自任選被1，2，3，4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; G2 為 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 為 1，2，或 3; 儼和廬相同或不同，并各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素，OR1' N(Rlg% C(0)烷基， 或鹵代烷基；其中Rlgc；各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； G2d為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基，其各自任選被1，2，3，4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 儼和儼相同或不同，并在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基； Rf在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; Re在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; q在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為1，2,或3; Gd在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基；并各自任選 被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：燒基，稀基，塊基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0R J, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-c (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)0(R k), -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)N(R J)2, - (CRlaRlb) q-CN; Rj在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基；和 Rk在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為燒基或齒代燒基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述化合物或其鹽，其中u為0。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述化合物或其鹽，其中： u為0;和 所述化合物具有式（I-i-a)的構(gòu)型：
42. 根據(jù)權(quán)利要求39，40，或41任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中： G1為吡啶基或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，CA-烷基，（VC6_鹵代烷基，和N on 2; ，為氫或CpCV烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代 基取代：鹵素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC6_烷基或-鹵代烷基。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為吡啶基；其各自任選被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，烷 基，QA-鹵代烷基，和N(Rgc)2; ，為氫或烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ6_烷基，（VC6_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC4_烷基或鹵代烷基。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為未被取代的吡啶基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，烷基，（VC4_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為cvc4_烷基或CpCV鹵代烷基。
45. 根據(jù)權(quán)利要求42所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中： G2d為苯基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷基， (VC3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
47. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中： 62<1為吡啶基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
48. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中Rlx為(VC4_烷基。
49. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中Rlx為甲基。
50. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中Rlx為-C (0) -CVC4_烷基。
51. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中Rlx為烷基。
52. 根據(jù)權(quán)利要求45所述化合物或其鹽，其中Rlx為叔丁氧基羰基。
53. 根據(jù)權(quán)利要求42所述化合物或其鹽，其選自： 3_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁 酯； {1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(吡啶-2-基）甲醇；和其 鹽。
54. 根據(jù)式（I)的化合物或其鹽：
其中： RlPRb在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，鹵素，0H，0(烷基），或 任選被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基，和鹵素的取代基取代的苯基； u 為 0，1，或 2; X3為N(Rlx)，其中Rlx為烷基，-c(0)烷基，或-c(0)0(烷基）； X4 為（CH2)m; X5 為（CH2)n; m和η各自為2; Ζ1基團(tuán)各自為在含有X3，X4，和X5的環(huán)的任何可取代碳原子上的取代基，并獨(dú)立地為 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), 0R。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，鹵素，鹵 代烷基，-(C rC6 亞烷基）-0R。，-(CrC6 亞烷基）-C(0)Rez，_(CrC6 亞烷基）-s(o)2rz， 或-(CrC；亞烷基）-N(Rld)(R 2d);位于同一碳原子上的兩個Z1基團(tuán)與它們所連接的碳原子 一起任選形成4-6元單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)環(huán)；其中所述環(huán)任選被1，2，3，或4個獨(dú)立 地選自燒基，齒代燒基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自獨(dú)立地為氫，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或鹵代烷基； 在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，C(0)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； P為〇; X1為-OH和X2為氫； G1為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基；其各自任選被1，2，3，4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：燒基，稀基，塊基，齒素，齒代燒基，〇Rgc:，N(Rgc:) 2， NOr)C(O)烷基，雜芳基，和雜環(huán)；其中雜芳基和雜環(huán)部分各自獨(dú)立地為未被取代的或被 1，2，3，4，或5個選自以下的取代基取代：燒基，0 (燒基），齒素，和齒代燒基；和其 中，各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； G2 為 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 為 1，2，或 3; 儼和廬相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素，OR' N(Rlg%，C(0)烷 基，或鹵代烷基；其中Rlgc；各自獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基； G2d為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基，其各自任選被1，2，3，4，或5 個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 儼和儼相同或不同，且在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基； Rf在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; Re在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為烷基，鹵代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; q在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為1，2,或3; Gd在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，或環(huán)烯基；并各自任選 被1，2，3，4，或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：燒基，稀基，塊基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0RJ, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-C (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb) q-N(RJ)C(0)0(Rk), -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)N(R J)2, - (CRlaRlb) q-CN; Rj在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，烷基，或鹵代烷基；和 Rk在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為燒基或齒代燒基。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述化合物或其鹽，其中u為0。
56. 根據(jù)權(quán)利要求54所述化合物或其鹽，其中： u為0;和 所述化合物具有式（I-i-a)的構(gòu)型：
57. 根據(jù)權(quán)利要求54，55,或56任一項(xiàng)所述化合物或其鹽，其中： G1為吡啶基或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，CA-烷基，（VC6_鹵代烷基，和N on 2; Rge為氫或CpCV烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代 基取代：鹵素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC6_烷基或-鹵代烷基。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為吡啶基；其各自任選被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，烷 基，QA-鹵代烷基，和ν〇Π 2; ，為氫或烷基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ6_烷基，（VC6_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC4_烷基或鹵代烷基。
59. 根據(jù)權(quán)利要求57所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為未被取代的吡啶基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，烷基，（VC4_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC4_烷基或鹵代烷基。
60. 根據(jù)權(quán)利要求57所述化合物或其鹽，其中： Rlx 為(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1為未被取代的吡啶-2-基； G2 為 G2d; G2d為苯基或吡啶基；其各自任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵 素，（^Χ3_烷基，（VC3_鹵代烷基，和-0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
61. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中： G2d為苯基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷基， (VC3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
62. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中： 62<1為吡啶基，其任選被1，2，或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代：鹵素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_鹵代烷基，和- 0Rf;和 Rf為（VC3_烷基或(^Χ3_鹵代烷基。
63. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中Rlx為(VC4_烷基。
64. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中Rlx為甲基。
65. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中Rlx為-C (0) -CVC4_烷基。
66. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中Rlx為烷基。
67. 根據(jù)權(quán)利要求60所述化合物或其鹽，其中Rlx為叔丁氧基羰基。
68. 根據(jù)權(quán)利要求57所述化合物或其鹽，其選自： [4-(3, 4-二氯苯基）-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； 4_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-4-[3-(三氟甲氧基）苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4_[羥基（吡啶-2-基）甲基]-4-[4-(三氟甲氧基）苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 和其鹽。
69. 權(quán)利要求1至68任一項(xiàng)所述化合物或其鹽，其中所述鹽為藥學(xué)上可接受的鹽。
70. -種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項(xiàng)的式（I)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
71. 權(quán)利要求1至68任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
72. 用于治療需要此類治療的個體的疼痛的方法，其包括對該個體給予治療有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至68任一項(xiàng)的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其進(jìn)一步包括式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 與選自止痛劑、非留類抗炎藥和其組合的第二治療劑的聯(lián)合給藥的步驟。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述非留類抗炎藥為布洛芬。
【文檔編號】C07D405/06GK104254522SQ201280064186
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月24日
【發(fā)明者】E.K.巴伯特, B.克拉普哈姆, P.B.考克斯, J.F.達(dá)安恩, A.戈姆特斯延, M.E.科特, P.R.基姆, E.A.沃格特, R.G.施米特, M.J.達(dá)特, G.格費(fèi)斯塞 申請人:艾伯維公司