用于治療神經(jīng)變性疾病的1-芳基羰基-4-氧-哌啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用作預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病及其類似疾病藥物的化合物或其鹽。本發(fā)明涉及式(I)表示的化合物或其鹽，其中各個基團(tuán)如說明書中所定義。
【專利說明】用于治療神經(jīng)變性疾病的1 -芳基羰基-4-氧-哌啶化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有膽固醇24-羥化酶(在本說明書中，有時縮寫為“CH24H”)抑制活性的雜環(huán)化合物，含有其的藥物組合物及其類似物。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默氏病是一種漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病，其特征是淀粉樣β蛋白(Αβ )的沉積、神經(jīng)細(xì)胞中磷酸化tau的蓄積(神經(jīng)原纖維纏結(jié))和神經(jīng)細(xì)胞死亡。近幾年，由于老齡化，患阿爾茨海默氏病的患者數(shù)量持續(xù)增長，但仍然沒有研究出一種有效的治療方法。目前用于醫(yī)療一線治療阿爾茨海默氏病的藥物主要是乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑。雖然AchE抑制劑證實在一定程度上是有效性的，但是由于其目的是補(bǔ)充減少的乙酰膽堿，因此AchE抑制劑僅僅是治標(biāo)療法。因此，強(qiáng)烈需要快速研發(fā)一種基本治療以及預(yù)防性藥物。
[0003]已經(jīng)清楚的是，控制膽固醇代謝的載脂蛋白E的等位基因ε 4的存在是阿爾茨海默氏病的高風(fēng)險因素[非專利文獻(xiàn)I =Science, vol.261,921-923，1993]。在此發(fā)現(xiàn)之后，擔(dān)負(fù)有控制膽固醇代謝蛋白表達(dá)的復(fù)數(shù)基因同質(zhì)異像和阿爾茨海默氏病發(fā)生頻率有關(guān)系，表明膽固醇代謝和阿爾茨海默氏病之間有關(guān)系[非專利文獻(xiàn)2 =NeuiObiol.Aging, vol.24，421-426，2003，非專利文獻(xiàn) 3:Mol.Psychiatry, vol.8，635-638，2003]。而且，據(jù)報道Cyp46(與“膽固醇24-羥化酶(CH24H) ”相同)是腦中特別表達(dá)的膽固醇氧化酶，是阿爾茨海默氏病的危險因素[非專利文獻(xiàn)4:Neim)SC1.Lett.，vol.328，pages9_12，2002]。而且，據(jù)報道Cyp46 (CH24H)在阿爾茨海默氏病患者的沉積淀粉樣蛋白的外周中表達(dá)[非專利文獻(xiàn)5: J.Biol.Chem.，vol.279，pages34674-34681，2004]，其代謝產(chǎn)物 24S-羥基膽固醇(24-HC)，在阿爾茨海默氏病患者的腦脊髓流體(CSF)中增加[非專利文獻(xiàn) 6:Neurosc1.Lett.,vol.324，pages83-85, 2002，非專利文獻(xiàn)7:Neurosc1.Lett.，vol.397，pages83_87, 2006]，并且 24-HC 誘導(dǎo)了 SH-SY5Y 細(xì)胞的死亡，其為人類成神經(jīng)細(xì)胞系[非專利文獻(xiàn)8:Brain Res., vol.818, pagesl71-175, 1999]，而且經(jīng)過24-HC進(jìn)入到大腦室中治療的老鼠表現(xiàn)出受損的短期記憶力，一般在阿爾茨海默氏病中觀察到，表明海馬神經(jīng)元被24-HC損壞[非專利文獻(xiàn)9:Neuroscience, vol.164, pages398-403,2009]。這些發(fā)現(xiàn)表明Cyp46 (CH24H)深入牽涉到阿爾茨海默氏病的病理學(xué)。因此，抑制Cyp46 (CH24H)活性的化合物(即Cyp46 (CH24H)抑制劑)抑制了神經(jīng)細(xì)胞的死亡、A β增加、大腦內(nèi)炎癥及阿爾茨海默氏病觀察到的類似癥狀，通過減少大腦內(nèi)24-HC，有希望作為治療或預(yù)防性藥物，不僅改善癥狀而且也抑制其發(fā)展。而且，據(jù)報道，臨床上用于阿爾茨海默氏病的AchE抑制劑在小鼠身上對Αβ誘導(dǎo)的記憶障礙顯示出改善的效果[非專利文獻(xiàn) 10:British Journal of Pharmacology, vol.149，pages998_1012, 2006],在 A β 過度表達(dá)的動物模型(APP轉(zhuǎn)基因小鼠，APP/PS1雙重轉(zhuǎn)基因小鼠等)中對記憶障礙有改善效果的Cyp46 (CH24H)抑制劑有希望成為治療阿爾茨海默氏病的藥物。
[0004]阿爾茨海默氏病的前期(prestage)是輕微的認(rèn)知損傷，患有該障礙的這些人中的約一半在將來發(fā)展為阿爾茨海默氏病。近幾年，已經(jīng)報道24-HC不僅在患阿爾茨海默氏病的患者中增加，而且也在患輕度認(rèn)知損傷患者的CSF中增加[非專利文獻(xiàn)7:Neurosc1.Lett.，vol.397，pages83_87，2006]。這個發(fā)現(xiàn)表明Cyp46 (CH24H)涉及到輕度認(rèn)知損傷的病理學(xué)，因此Cyp46(CH24H)抑制劑有希望成為阿爾茨海默氏病新的治療藥物或阿爾茨海默氏病發(fā)展中的預(yù)防性藥物。
[0005]而且近幾年，據(jù)報道血液中的24-HC在自身免疫腦脊髓炎模型中癥狀表現(xiàn)前增加，所述模型是多發(fā)性硬化動物模型，多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中脫髓鞘腦病中的一種[非專利文獻(xiàn) 11:J.Neurosc1.Res.，vol.85，pagesl499_1505，2007]。多發(fā)性硬化經(jīng)常發(fā)生在約30歲的年輕人中，幾乎不發(fā)生在60歲或更大的人中。也有報道稱，24-HC在從21到50歲的多發(fā)性硬化患者中增加[非專利文獻(xiàn)12:Neurosc1.Lett., vol.331, pagesl63_166,2002]。這些發(fā)現(xiàn)表明Cyp46(CH24H)牽扯到多發(fā)性硬化的病理學(xué)，因此Cyp46 (CH24H)抑制劑有希望成為多發(fā)性硬化新的治療或預(yù)防性藥物。
[0006]外傷性腦損傷(本說明書中也稱為TBI)是對個體健康有極度傷害的癥狀，還沒有有效的治愈方法。在下述TBI中組織損傷的修復(fù)過程中，表明伴隨著神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長，進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞膜重建和大腦內(nèi)活化膽固醇分布[非專利文獻(xiàn)13:Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，vol.102, pages8333-8338, 2005]。在大鼠 TBI 模型中，已經(jīng)報道了外傷之后，Cyp46 (CH24H)的改善表達(dá)[非專利文獻(xiàn) 14: J.Neurotrauma, vol.25, pagesl087-1098, 2008]。而且，也已經(jīng)報道24-HC損傷神經(jīng)細(xì)胞[非專利文獻(xiàn)8:Brain Res.，vol.818，pagesl71_175，1999]，因此Cyp46 (CH24H)抑制劑有希望作為TBI的治療或預(yù)防性藥物。[0007]作為24-HC在神經(jīng)變性疾病中的病理學(xué)意義，已經(jīng)報道了神經(jīng)細(xì)胞中炎癥基因表達(dá)的改善作用[非專利文獻(xiàn)15:NeuroReport, vol.16，pages909_913, 2005]。另外，伴隨神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化的大腦內(nèi)炎癥反應(yīng)是神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)改變特征[非專利文獻(xiàn)16:Glia, vol.50，pages427-434, 2005]。近幾年，通過大腦內(nèi)炎癥抑制的治療效果可用于神經(jīng)變性疾病如亨廷頓病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化及其類似疾病[非專利文獻(xiàn)17:Mol.Neurodegeneration, vol.4，pages47_59, 2009]。因此，通過抑制 Cyp46 (CH24H)以減少 24-HC 的大腦內(nèi)炎癥抑制有希望作為神經(jīng)變性疾病如亨廷頓病、帕金森病、大腦梗塞、青光眼、肌萎縮側(cè)索硬化及其類似疾病的治療或預(yù)防性藥物。
[0008]青光眼是失明的主要原因，并且認(rèn)為其為嚴(yán)重的社會問題。然而，作為該病主要癥狀的正常眼內(nèi)壓類型區(qū)域狹窄沒有有效治愈。近幾年，有報道與高血24-HC相關(guān)的Cyp46 (CH24H)基因同質(zhì)異像與青光眼開始的風(fēng)險相關(guān)[非專利文獻(xiàn)18:1nvest.0phthalmol.Vis.Sc1.，vol.50，pages5712_5717, 2009]，并且 Cyp46 (CH24H)抑制劑有希望成為青光眼的治療或預(yù)防性藥物。
[0009]痙攣是一種發(fā)作時伴隨有大腦神經(jīng)細(xì)胞非正常電刺激的疾病。痙攣也是阿爾茨海默氏病的臨床癥狀之一[非專利文獻(xiàn)19:Epil印sia，vol.47，pages867_872，2006]，也有報道稱痙攣高頻次發(fā)生于APP/PS1雙重基因小鼠中，其為由于A β過度表達(dá)的阿爾茨海默氏病模型之一[非專利文獻(xiàn) 20:J.Neurosc1.，vol.29，pages3453_3462，2012]。據(jù)報道，用于治療痙攣的藥物卡馬西平在利用小鼠痙攣模型的Y-迷宮試驗中對短期記憶有改善的效果[非專利文獻(xiàn) 21: J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, vol.48, pages459_468, 1985]。因此，在痙攣癥狀的動物模型中，對短期記憶有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為痙攣的治療或預(yù)防性藥物。[0010]由于精神分裂癥表現(xiàn)為多種心理學(xué)癥狀如幻覺、妄想、興奮、躁狂-抑郁狀態(tài)及其類似癥狀，從多種角度開發(fā)了治療藥物。近幾年，已經(jīng)指出膽固醇代謝中的改變牽扯到精神分裂癥中觀察到的神經(jīng)活性的異常[非專利文獻(xiàn)22: J.Psychiatry Neurosc1.，vol.36，pages47-55, 2011]。由于細(xì)胞毒性因子如氧化性應(yīng)激也參與了精神分裂癥的病理學(xué)，由于24-HC的神經(jīng)細(xì)胞毒性可加重癥狀[非專利文獻(xiàn)23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages83-96, 2003]。因此，在腦中抑制膽固醇到24-HC代謝的Cyp46 (CH24H)抑制劑有希望成為精神分裂癥新的治療或預(yù)防性藥物。
[0011]具有類似于本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物實例包括下述化合物。
[0012]專利文獻(xiàn)I公開了下述化合物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式(I)表示的化合物或其鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是任選取代的5-或6-元含氮芳香雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是5-或6-元含氮芳香雜環(huán)基，其任選被1至3個鹵素原子取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是下述表示的基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)B是苯、噻唑、異嚅唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y獨立地為碳原子或氮原子)，除了 R3和-C (=O)-環(huán)A之外，其中每個任選被1至3個選自下述的取代基所取代: (1)鹵素原子， (2)任選被1至3個鹵素原子取代的Cu烷基1至3個鹵素， (3)C1-6烷氧基，和 (4)C1-6亞烷基二氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)B是
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中 R1是任選被1至3個選自下述的取代基所取代的Cu烷基: (1)任選被1至3個選自下述的取代基所取代的C6_14芳基: (a)鹵素原子， (b)氰基，和 (C)任選被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基， (2)5-或6-元單環(huán)芳香雜環(huán)基，其任選被1至3個選自下述的取代基所取代: (a)鹵素原子， (b)氰基，和 (C)任選被1至3個鹵素原子取代的Cu烷氧基,和 (3)3-到8-元單環(huán)非芳香雜環(huán)基，其任選被1至3個選自下述的取代基所取代: (a)鹵素原子， (b)氰基，和 (C)任選被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基； R2是氫原子或CV6烷基； R3是5-或6-元含氮芳香雜環(huán)基，其任選被1至3個鹵素原子取代； 環(huán)A是除了 R1、R2-O-和-C(=O)-環(huán)B之外沒有取代基的哌啶環(huán)，或除了 R1、R2-O-和-C (=O)-環(huán)B之外沒有取代基的氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)；和 環(huán)B是5-或6-元芳香環(huán)，其除了 R3和-C (=O)-環(huán)A之外任選被1至3個選自下述的取代基所取代: (1)鹵素原子， (2)任選被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基， (3)C1-6烷氧基，和 (4)C1-6亞烷基二氧基。
9.(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基)(2，4’-聯(lián)吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
10. 2，4’ -聯(lián)吡啶-3-基(4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮或其鹽。
11.2，4’ -聯(lián)吡啶-3-基(4-(2，4- 二氟芐基)_4_羥基哌啶-1-基)甲酮或其鹽。
12.(4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
13.包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽的藥物。
14.權(quán)利要求13的藥物，其為膽固醇24-羥化酶抑制劑。
15.權(quán)利要求13的藥物，其為預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病的藥物。
16.權(quán)利要求15的藥物，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損傷、亨廷頓病、帕金森病或多發(fā)性硬化。
17.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病。
18.權(quán)利要求17的化合物或其鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損傷、亨廷頓病、帕金森病或多發(fā)性硬化。
19.一種在哺乳動物中抑制膽固醇24-羥化酶的方法，其包括向哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
20.一種在哺乳動物中預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損傷、亨廷頓病、帕金森病或多發(fā)性硬化。
22.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病藥物中的用途。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損傷、亨廷頓病、帕金森病或多發(fā)性硬化。
【文檔編號】C07D401/14GK103842356SQ201280049068
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月7日
【發(fā)明者】小池竜樹, 吉川真人, 安藤春陽, W.J.法納比 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社