用于制備[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]鏈烷酸、酯和酰胺的方法
【專利摘要】公開的是用于制備[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]-鏈烷酸、衍生物，尤其是5-芳基取代的和5-雜芳基取代的[(3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的方法。進一步公開的是用于制造[(3-羥基吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸的前藥，例如，[(3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酯類和{[3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酰胺類的方法。所公開的化合物可用作脯氨酰羥化酶抑制劑或用于治療其中脯氨酰羥化酶抑制是需要的病癥。
【專利說明】用于制備[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]鏈烷酸、酯和酰胺的方法
[0001]優(yōu)先權(quán)
[0002]本申請要求2011年6月6日申請的美國臨時申請順序號61/493，536的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的全部內(nèi)容通過引用包括在本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]公開的是用于制備[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]-鏈烷酸、衍生物，尤其是5-芳基取代的和5-雜芳基取代的[(3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的方法。進一步公開的是用于制造[(3-羥基吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸的前藥，例如，[(3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酯類和{[3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酰胺類的方法。所公開的化合物可用作脯氨酰羥化酶抑制劑或用于治療其中脯氨酰羥化酶抑制是需要的病癥。
[0004]附圖簡述
[0005]圖1描繪用于制備所公開的脯氨酰羥化酶抑制劑的一個實施方案的概要。
[0006]圖2描繪用于制備所公開的脯氨酰羥化酶抑制劑酯前藥的一個實施方案的概要。
[0007]圖3描繪用于制備所公開的脯氨酰羥化酶抑制劑酰胺前藥的一個實施方案的概要。
[0008]詳細公開
[0009]參照下面的所 公開的主題(subject matter)的具體方面的詳細描述和其中所包括的實施例可以更加容易地理解本文描述的材料、化合物、組合物、物品(articles)和方法。
[0010]在公開和描述本材料、化合物、組合物、物品、裝置和方法之前，應理解，以下描述的方面并不限于具體的合成方法或具體的試劑，當然，這些都是可以改變的。還應理解，本文使用的術(shù)語只是為了描述特別方面的目的而不得視為限制性的。
[0011]另外，在本說明書中，引用了各種出版物。這些出版物的全部公開內(nèi)容都通過引用結(jié)合到本申請中以便更加全面地描述所公開主題所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有狀態(tài)。所公開的參考文獻同樣單獨地和具體地通過引用它們其中所含的(在所述參考文獻所依賴的句子中進行討論的)材料結(jié)合到本文中。
[0012]一般性定義
[0013]在本說明書和在所附的權(quán)利要求書中，將涉及多個術(shù)語，所述術(shù)語將被定義為具有以下含義:
[0014]本文中的所有百分比、比率和比例均以重量計，除非另有說明。所有的溫度均以攝氏度(°C)計，除非另有說明。
[0015]所謂“藥學上可接受的”意指不是生物學不適或其他不適的材料，即所述材料可以與相關(guān)的活性化合物一起給予個體而不會引起臨床上不可接受的生物學效應或者以有害的方式與包含其在內(nèi)的藥物組合物的任何其它組分相互作用。
[0016]組分的重量百分率，除非另外有相反的具體說明，否則是以包括所述組分在內(nèi)的制劑或組合物的總重量計。
[0017]“摻合劑(admixture) ”或“摻合物(blend) ”一般在本文中使用時，意指兩種或更多種不同組分的物理組合。
[0018]在本發(fā)明說明書文件的說明書和權(quán)利要求書中，單詞“包含(comprise) ”及該單詞的其它形式“包含(動名詞)”和“包含(單數(shù))”，意指包括但不限于，且不計劃排除，例如，其它的添加劑、組分、整數(shù)(integers)或步驟。
[0019]如本說明書和所附的權(quán)利要求書中使用的，術(shù)語前未加數(shù)詞修飾時的單數(shù)形式包括復數(shù)形式，除非文中另有明確說明。因此，例如，提及“[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]鏈烷酸”時包括兩種或更多種此類[(3-羥基吡啶-2-羰基)氨基]鏈烷酸的混合物，提及“化合物”時包括兩種或更多種此類化合物的混合物，其可包括旋光異構(gòu)體的混合物(外消旋混合物)，等等。
[0020]“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的情形和其不發(fā)生的情形。
[0021]范圍在本文中可表示為從“約”一個具體值，和/或到“約”另一個具體值。當表示這樣一個范圍時，另一個方面包括從所述一個具體值和/或到所述另一個具體值。類似地，當通過使用前綴“約”將數(shù)值表示為近似值時，應理解為所述具體值形成另一個方面。還應理解，每個范圍的端點與另一個端點相關(guān)和獨立于另一個端點時都是有意義的。還應理解，本文公開了很多數(shù)值，并且每個數(shù)值在本文中也公開為除了所述數(shù)值本身之外還有“約”該具體值。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也就公開了“約10”。還應理解，當公開了一個數(shù)值時，那么也就公開了“小于或等于”該數(shù)值，“大于或等于該數(shù)值”，以及數(shù)值之間的可能范圍，這是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所適當理解的。例如，當公開了數(shù)值“10”時，那么也就公開了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。還應理解，在整個申請中，數(shù)據(jù)以多種不同形式提供，并且該數(shù)據(jù)代表終點和起點以及所述數(shù)據(jù)點任意組合的范圍。例如，如果公開了具體的數(shù)據(jù)點“10”和具體的數(shù)據(jù)點“15”，應理解認為公開了大于、大于或等于、小于、小于或等于、和等于10和15以及介于10和15之間`的數(shù)值。還應理解，還公開了兩個具體單位之間的每個單位。例如,如果公開了 10和15，那么也公開了 11、12、13和14。
[0022]以下化學體系在整個說明書中用于描述及限定本公開的范圍，并具體指出及明確主張包含本公開化合物的單元，然而，除非另外明確定義，否則本文使用的術(shù)語與普通技術(shù)人員所理解的相同。術(shù)語“烴基”表示任何基于碳原子的單元(有機分子)，所述單元任選含有一個或多個有機官能團，包括含有無機原子的鹽，尤其是羧酸鹽、季銨鹽。在術(shù)語“烴基”的廣義含義中有“無環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”種類，此類術(shù)語用于把烴基單元分成環(huán)類和非環(huán)類。
[0023]當涉及以下定義時，“環(huán)烴基”單元可包含環(huán)中僅有碳原子(即，碳環(huán)基環(huán)和芳基環(huán))或者這些單元可包含環(huán)中有一個或多個雜原子(即，雜環(huán)基環(huán)和雜芳基環(huán))。對于“碳環(huán)基”環(huán)，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目是3個碳原子；環(huán)丙基。對于“芳基”環(huán)，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目是6個碳原子；苯基。對于“雜環(huán)基”環(huán)，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目是I個碳原子；二氮雜環(huán)丙烯基(diazirinyl)，C1雜環(huán)基環(huán)。環(huán)氧乙烷包含2個碳原子且是C2雜環(huán)基環(huán)。對于“雜芳基”環(huán)，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目是I個碳原子；1，2，3，4_四唑基，C1雜芳基環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基環(huán)”也可以包括“雜芳基環(huán)”。下面是如本文使用的術(shù)語“無環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”所包括的單元的非限制性描述。
[0024]A.取代和未取代的無環(huán)烴基:
[0025]對于本公開的目的，術(shù)語“取代和未取代的無環(huán)烴基”包括3類(categories)單元:
[0026]1)直鏈或支鏈烷基，其非限制性實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直鏈或支鏈烷基，其非限制性實例包括羥基甲基(CD、氯甲基(C)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)U-氯乙基(C2)、2_羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3_羧基丙基(C3)等。
[0027]2)直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦稱2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(亦稱2-甲基乙烯-2_基)(C3)、丁烯-4_基(C4)等；取代的直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(亦稱2_氯乙烯基(2-chlorovinyl)) (C2)、4-羥基丁稀-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基羊-4-稀-2-基(C9)、7_ 羥基-rJ-甲基羊-3，5- 二稀-2-基(C9)等。
[0028]3)直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(亦稱炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7);取代的直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5_羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
[0029]B.取代和未取代的環(huán)烴基:對于本公開的目的，術(shù)語“取代和未取代的環(huán)烴基”包括5類單元:1)術(shù)語“碳環(huán)基(carbocyclic)”在本文中被定義為“包括含3_20個碳原子，在一個實施方案中3-10個碳原子,在另一個實施方案中3-7個碳原子,在一個再進一步實施方案中5或6個碳原子的環(huán)，其中組成所述環(huán)的原子僅限于碳原子，且各環(huán)還可獨立地被一個或多個能夠置換一個或多個氫原子的部分取代”。下面是“取代和未取代的碳環(huán)基環(huán)”的非限制性實例，其包括單元的以下類別:
[0030]i)具有單取代或未取代的烴環(huán)的碳環(huán)基環(huán)，其非限制性實例包括環(huán)丙基(C3)、2-甲基-環(huán)丙基(C3)、環(huán)丙烯基(C3)、環(huán)丁基(C4)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)、環(huán)丁烯基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)戊烯基(C5)、環(huán)戊二烯基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)己烯基(C6)、環(huán)庚基(C7)、環(huán)辛基(C8)、2，5-二甲基環(huán)戊基(C5)、3，5-二氯環(huán)己基(C6)、4-羥基環(huán)己基(C6)和3，3，5-三甲基環(huán)己-1-基(C6)。
[0031]ii)具有兩個或兩個以上的取代或未取代的稠合烴環(huán)的碳環(huán)基環(huán)，其非限制性實例包括八氫并環(huán)戊二烯基(C8)、八氫-1H-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-3H-茚-4-基(C9)、十氫奧基(C10)。
[0032]iii)是取代或未取代的雙環(huán)烴環(huán)的碳環(huán)基環(huán)，其非限制性實例包括雙環(huán)-[2.1.1]己烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、1，3- 二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基和雙環(huán)[3.3.3] 十一烷基。
[0033]2)術(shù)語“芳基”在本文中被定義為“包括至少一個苯基或萘基環(huán)的單元，且其中沒有雜芳基或雜環(huán)基環(huán)稠合至該苯基或萘基環(huán)，且各環(huán)還可獨立地被一個或多個能夠置換一個或多個氫原子的部分取代”。下面是“取代和未取代的芳基環(huán)”的非限制性實例，其包括單元的以下類別:
[0034]i)C6或Cltl取代或未取代的芳基環(huán)；苯基和萘基環(huán)，無論是取代的還是未取代的，其非限制性實例包括苯基(C6)、萘-1-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4-氟苯基(C6)、2-羥基苯基(C6)、3_甲基苯基(C6)、2_氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N- 二乙基氨基)苯基(C6)、2_氰基苯基(C6)、2，6- 二-叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羥基萘-2-基(Cltl)、4，5- 二甲氧基萘_1_基(Cltl)和6-氰基-萘-1-基(Cltl)。
[0035]ii)與I或2個飽和環(huán)稠合得到C8-C2tl環(huán)體系的C6或Cltl芳基環(huán)，其非限制性實例包括雙環(huán)[4.2.0]辛-1, 3，5-三烯基(C8)和茚滿基(C9)。
[0036]3)術(shù)語“雜環(huán)基(heterocyclic) ”和/或“雜環(huán)(heterocycle) ”在本文中被定義為“包含一個或多個具有3-20個原子的單元，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子或N、O和S的混合物，和其中進一步含有所述雜原子的環(huán)也不是芳族環(huán)”。下面是“取代和未取代的雜環(huán)基環(huán)”的非限制性實例，其包括單元的以下類別:
[0037]i)具有含一個或多個雜原子的單環(huán)的雜環(huán)基單元，其非限制性實例包括二氮雜環(huán)丙烯基(C1)、氮雜環(huán)丙烷基(C2)、尿唑基(urazolyl) (C2)、氮雜環(huán)丁烷基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、異噁唑啉基(C3)、噻唑烷基(C3)、異噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙內(nèi)酰脲基(C3)、四氫呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、嗎啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氫吡喃基(C5)、四氫吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氫-1H-氮雜桌基(C6)、2，3- 二氫-1H-吲哚(C8)和 I, 2，3，4-四氫喹啉(C9)。
[0038]ii)具有2個或2個以上的環(huán)(其中一個環(huán)是雜環(huán)基環(huán))的雜環(huán)基單元，其非限制性實例包括六氫-1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl) (C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-吲哚基(C8)U, 2，3，4-四氫喹啉基(C9)和十氫-1H-環(huán)辛四烯并[b]批咯基(C10) ο
[0039]4)術(shù)語“雜芳基”在本文中被定義為“包括一個或多個含5-20個原子的環(huán)，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子或N、O和S的混合物，和其中進一步所述含雜原子的環(huán)中的至少一個是芳族環(huán)”。雜芳基環(huán)可包含1-19個碳原子，在另一個實施方案中，雜芳基環(huán)可包含1-9個碳原子。下面是“取代和未取代的雜環(huán)基環(huán)”的非限制性實例，其包括單元的以下類別:
[0040]i)含有單環(huán)的雜芳基環(huán)，其非限制性實例包括I, 2，3，4-四唑基(C1)、[I, 2，3]三唑基(C2)、[I, 2，4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、IH-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、異噁唑基(C3)、異噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。
[0041]ii)含有2個或2個以上的稠合環(huán)(其中一個是雜芳基環(huán))的雜芳基環(huán)，其非限制性實例包括:7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6_氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3, 2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2, 3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氫-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、
5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羥基-喹啉基(C9)和異喹啉基(C9)。
[0042]5)通過C1-C6亞烷基單元連接到分子的另一個部分、單元或核上的C1-C6連接的(tethered)環(huán)烴基單元(不論是碳環(huán)基單元、C6或Cltl芳基單元、雜環(huán)基單元還是雜芳基單元)。所述連接的環(huán)烴基單元的非限制性實例包括具有下式的芐基C1-(C6):[0043]
【權(quán)利要求】
1.具有下式的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為C6芳基環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中A被一個或多個獨立選自以下的Rki單元取代: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基、烯基和炔基； ii)C6 或 Cltl 芳基； iii)C7或C11亞烷基芳基； iv)C1-C9雜環(huán)基環(huán)； v)C1-C9雜芳基環(huán)；
vi)- (CR102aR102b)aOR101 ；
vii)- (CR102aR102b)aC(O)R101 ；
viii)- (CR102aR102b)aC(O)OR101 ；
ix)- (CR102aR102b) aC (O) N (R101) 2 ；
x)- (CR102aR102b)aN (R101)C (O) R101 ；
xi)- (CR102aR102b) aN (R101) C (0) 2R101 ；
xii)- (CR102aRl02b)aN(R101)2 ; xiii)鹵素；
xiv)- (CR102aR102b)1 ;
xv)- (CR102aR102b)aNO2 ； xvi)- (CHj，Xk，) aCHjXk ;其中X為it素，指數(shù)j為從0到2的整數(shù)，j +k=3 ；指數(shù)j’為從O到2的整數(shù)，j’ +k’ =2 ；
xvii)- (CR102aR102b)aSR101 ；
xviii)- (CR102aR102b),SO2R101 ;和
xix)- (CR102aRl02b)aSO3R101 ； 其中各Rltl1獨立地為氫，取代或未取代的C1-C6直鏈、C3-C6支鏈或C3-C6環(huán)狀烷基，苯基，芐基，雜環(huán)基或雜芳基；或者兩個Rltl1單元能夠結(jié)合在一起形成包含3-7個原子的環(huán)；R1(l2a和R1tl2b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或C3-C4支鏈烷基；指數(shù)“a”為O至4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中A被一個或多個獨立選自以下的Rki單元取代: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； ii)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷氧基；或 iii)鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氣苯基、2，3- 二氣苯基、3，4- 二氣苯基、3，5- 二氣苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2，3- 二氯苯基、3，4- 二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，5- 二氯苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4- 二氯苯基、2，5- 二氯苯基、2，6- 二氯苯基、3，4- 二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3_氣_5_甲基苯基、3_氣_6_甲基-苯基、2_氣_3_甲基苯基、2_氣_4_甲基苯基、2_氣_5_甲基苯基、2_氣_6_甲基苯基、3_氣_2_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、3-氣-5-甲基苯基和3_氣_6_甲基苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自3-氯苯基、3-氟苯基、3-三氣甲基苯基和3_氣_6_甲基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個Rltl單元結(jié)合在一起形成取代或未取代的C2-C8雜環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)包含一個或多個獨立選自氧(O)、氮(N)或硫(S)的雜原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的化合物，其中兩個Rki單元結(jié)合在一起形成具有選自以下的式的A環(huán):
10.用于制備具有下式的化合物的方法:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸是取代或未取代的苯基硼酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸是被一個或多個獨立選自以下的單元取代的苯基硼酸: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基、烯基和炔基； ii)C6 或 Cltl 芳基； iii)C7或C11亞烷基芳基； iv)C1-C9雜環(huán)基環(huán)； v)C1-C9雜芳基環(huán)；
vi)- (CR102aR102b)aOR101 ；
vii)- (CR102aR102b)aC(O)R101 ；
viii)- (CR102aR102b)aC(O)OR101 ；
ix)- (CR102aR102b) aC (0) N (R101) 2 ；
x)- (CR102aR102b)aN (R101)C (O)R101 ；
xi)- (CR102aR102b) aN (R101) C (0) 2R101 ；
xii)- (CR102aRl02b)aN(R101)2 ; xiii)鹵素；
xiv)- (CR102aR102b)1 ;
xv)- (CR102aR102b)aNO2 ； xvi)- (CHj，Xk，) aCHjXk ;其中X為it素，指數(shù)j為從0到2的整數(shù)，j +k=3 ；指數(shù)j’為從O到2的整數(shù)，j’ +k’ =2 ；
xvii)- (CR102aR102b)aSR101 ；
xviii)- (CR102aR102b),SO2R101 ;和
xix)- (CR102aRl02b)aSO3R101 ； 其中各Rltl1獨立地為氫，取代或未取代的C1-C6直鏈、C3-C6支鏈或C3-C6環(huán)狀烷基，苯基，芐基，雜環(huán)基或雜芳基；或者兩個Rltl1單元能夠結(jié)合在一起形成包含3-7個原子的環(huán)；R1(l2a和R1tl2b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或C3-C4支鏈烷基；指數(shù)“a”為O至4。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸被一個或多個獨立選自以下的單元取代: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； ii)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷氧基；或 iii)鹵素。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸選自2-氟苯基硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、3-氯苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸、4-甲基苯基硼酸、2-甲氧基苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、2-氰基苯基硼酸、3-氰基苯基硼酸、4-氰基苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-三氟甲基苯基硼酸、3-三氟甲基苯基硼酸、4-三氟甲基苯基硼酸、2-氨基甲?；交鹚帷?-氨基甲?；交鹚?、4-氨基甲?；交鹚帷?-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、3-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、4-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、2_(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸、3-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸和4-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項所述的方法，其中步驟(A)中的催化劑是[1，1‘-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項所述的方法，其中步驟(B)中的醇鹽是甲醇鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求10-16中任一項所述的方法，其中步驟(D)的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、2-氨基-2-甲基丙酸、3-氨基丁酸、3-氨基-3-甲基丁酸、3-氨基-2-甲基丁酸和4-氨基丁酸。
18.用于制備具有下式的化合物的方法:
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸是取代或未取代的苯基硼酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸是苯基硼酸，其中Rltl代表一個或多個對氫的取代基，獨立選自: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基、烯基和炔基； ii)C6 或 Cltl 芳基； iii)C7或C11亞烷基芳基； iv)C1-C9雜環(huán)基環(huán)； v)C1-C9雜芳基環(huán)；
vi)- (CR102aR102b)aOR101 ；
vii)- (CR102aR102b)aC(O)R101 ；
viii)- (CR102aR102b)aC(O)OR101 ；
ix)- (CR102aR102b) aC (0) N (R101) 2 ；
x)- (CR102aR102b)aN (R101)C (O)R101 ；
xi)- (CR102aR102b) aN (R101) C (0) 2R101 ；
xii)- (CR102aRl02b)aN(R101)2 ; xiii)鹵素；
xiv)- (CR102aR102b)1 ;
xv)- (CR102aR102b)aNO2 ； xvi)- (CHj，Xk，) aCHjXk ;其中X為it素，指數(shù)j為從0到2的整數(shù)，j +k=3 ；指數(shù)j’為從O到2的整數(shù)，j’ +k’ =2 ；
xvii)- (CR102aR102b)aSR101 ；
xviii)- (CR102aR102b),SO2R101 ;和
xix)- (CR102aRl02b)aSO3R101 ； 其中各Rltl1獨立地為氫，取代或未取代的C1-C6直鏈、C3-C6支鏈或C3-C6環(huán)狀烷基，苯基，芐基，雜環(huán)基或雜芳基；或者兩個Rltl1單元能夠結(jié)合在一起形成包含3-7個原子的環(huán)；R1(l2a和R1tl2b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈烷基或C3-C4支鏈烷基；指數(shù)“a”為O至4。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項所述的方法，其中Rki為一個或多個獨立選自以下的單元: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； ii)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷氧基；或 iii)鹵素。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項所述的方法，其中步驟(A)中的硼酸選自2-氟苯基硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、3-氯苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸、4-甲基苯基硼酸、2-甲氧基苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、2-氰基苯基硼酸、3-氰基苯基硼酸、4-氰基苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-三氟甲基苯基硼酸、3-三氟甲基苯基硼酸、4-三氟甲基苯基硼酸、2-氨基甲酰基苯基硼酸、3-氨基甲酰基苯基硼酸、4-氨基甲?；交鹚?、2-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、3-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、4-(批咯燒-1-擬基)苯基硼酸、2_(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸、3-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸和4-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項所述的方法，其中步驟(A)中的催化劑是[1，I’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18-23中任一項所述的方法，其中步驟⑶的化合物選自甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、2-氨基-2-甲基丙酸、3-氨基丁酸、3-氨基-3-甲基丁酸、3-氨基-2-甲基丁酸和4-氨基丁酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求18-23中任一項所述的方法，其中X為-OR3或-NR4R5時還包括水解步驟(D)中形成的化合物形成其中X為-OH的化合物的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述水解是在酸催化劑存在下進行。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述水解是在堿催化劑存在下進行。
28.具有下式的化合物:
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中A為C6芳基環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中A被一個或多個獨立選自以下的Riq單元取代: i)C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基、烯基和炔基； ii)C6 或 Cltl 芳基； iii)C7或C11亞烷基芳基； iv)C1-C9雜環(huán)基環(huán)； v)C1-C9雜芳基環(huán)；
vi)- (CR102aR102b)aOR101 ；vii)- (CR102aR102b)aC(O)R101 ；
viii)- (CR102aR102b)aC(0)OR101 ；
ix)- (CR102aR102b) aC (O) N (R101) 2 ；
x)- (CR102aRi02b)aN(R101)C(O)R101 ；
xi)- (CR102aR102b) aN (R101) C (O) 2R101 ；
xii)- (CR102aRl02b)aN(R101)2 ; xiii)鹵素；
xiv)- (CR102aR102b)1 ;
xv)- (CR102aR102b)aNO2 ； xvi)- (CHj，Xk，) aCHjXk ;其中X為it素，指數(shù)j為從0到2的整數(shù)，j +k=3 ；指數(shù)j’為從O到2的整數(shù)，j’ +k’ =2 ；
xvii)- (CR102aR102b)aSR101 ；
xviii)- (CR102aR102b),SO2R101 ;和
xix)- (CR102aRl02b)aSO3R101 ； 其中各Rltl1獨立地為氫，取代或未取代的C1-C6直鏈、C3-C6支鏈或C3-C6環(huán)狀烷基，苯基，芐基，雜環(huán)基或雜芳基；或者兩個Rltl1單元能夠結(jié)合在一起形成包含3-7個原子的環(huán)；R1(l2a和R1tl2b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈烷基或C3-C4支鏈烷基；指數(shù)“a”為O至4。
31.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項所述的化合物，其中A被一個或多個獨立選自以下的R10單元取代: i)C「C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； ii)C「C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷氧基；或 iii)鹵素。
32.根據(jù)權(quán)利要求28-31中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自2-氟苯基、3-氟苯基、4_氣苯基、2，3_ 二氣苯基、3，4_ 二氣苯基、3，5_ 二氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2，3- 二氯苯基、3，4- 二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，5- 二氯苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4- 二氯苯基、2，5- 二氯苯基、2，6- 二氯苯基、3，4- 二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求28-31中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3_氣_5_甲基苯基、3_氣_6_甲基_苯基、2_氣_3_甲基苯基、2_氣-4-甲基苯基、2_氣_5_甲基苯基、2_氣_6_甲基苯基、3_氣_2_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、3-氣-5-甲基苯基和3_氣_6_甲基苯基。
34.根據(jù)權(quán)利要求28-31中任一項所述的化合物，其中環(huán)A選自3-氯苯基、3-氟苯基、3-二氣甲基苯基和3_氣_6_甲基苯基。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中兩個Rki單元結(jié)合在一起形成取代或未取代的c2-c8雜環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)包含一個或多個獨立選自氧(O)、氮(N)或硫(S)的雜原子。
36.根據(jù)權(quán)利要 求28或35所述的化合物，其中兩個Rki單元結(jié)合在一起形成具有選自以下的式的A環(huán):
【文檔編號】C07D213/62GK103717575SQ201280038564
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日
【發(fā)明者】克里斯托弗·M·蘭迪爾, 鮑里斯·戈林, 揚·歐登尼斯, 克雷格·愛德華·狄克遜, 艾倫·群博·魯, 詹姆斯·鄧斯摩·科普, 約翰·邁克爾·雅努什 申請人:阿克比治療有限公司