芳基或雜芳基取代苯化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及芳基或雜芳基取代苯化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和通過(guò)向有需要的受試者給藥以這些化合物和藥學(xué)組合物治療癌癥的方法。本發(fā)明還涉及這樣的化合物在研究或其它非治療目的方面的用途。
【專利說(shuō)明】芳基或雜芳基取代苯化合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年4月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/474821和2011年6月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/499595的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0003]引用序列表
[0004]創(chuàng)建于2012年3月28日、大小為2KB的文件“41478507001W0ST25.txt”的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。

【背景技術(shù)】
[0005]在真核細(xì)胞中，DNA被組蛋白包裹形成染色質(zhì)。染色質(zhì)有序結(jié)構(gòu)的變化會(huì)引起相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的改變。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化(并因此轉(zhuǎn)錄)的控制通過(guò)對(duì)組蛋白的共價(jià)修飾來(lái)調(diào)節(jié)，最顯著的是對(duì)其N-端尾部的修飾。這些修飾通常認(rèn)為是表觀的，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致基因表達(dá)的遺傳變化，但不影響DNA本身的序列。對(duì)氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)修飾(例如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是由酶介導(dǎo)的。向組蛋白上的特定氨基酸位點(diǎn)選擇性加入甲基基團(tuán)被一類獨(dú)特的酶、即被稱為組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(HMT)的作用所控制。
[0006]對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控背后的生化系統(tǒng)的精心策劃的收集必須進(jìn)行嚴(yán)格控制，以便優(yōu)化地進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。當(dāng)這些控制被負(fù)責(zé)DNA和組蛋白修飾的酶的異常表達(dá)和/或活性破壞時(shí)，就產(chǎn)生了疾病。例如在人類癌癥中，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，異常表達(dá)的表觀遺傳酶活性有助于與癌癥關(guān)聯(lián)的不受控制的細(xì)胞增殖以及其他癌癥相關(guān)的表型，如增強(qiáng)的細(xì)胞遷移和入侵。除癌癥之外，有越來(lái)越多的證據(jù)表明表觀遺傳酶在一些其他的人類疾病中起到作用，包括新陳代謝疾病(如糖尿病)、炎性疾病(如克羅恩病)、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏病)和心血管疾病。因此，選擇性地調(diào)節(jié)表觀遺傳酶的異常行為可為一系列疾病的治療帶來(lái)希望。
[0007]已知Polycomb家族(PcG)和trithorax家族(trxG)蛋白質(zhì)是細(xì)胞記憶系統(tǒng)的一部分(參閱如 Francis et al.(2001)Nat Rev Mol Cell B1l2:409-21 和 Simon etal.(2002)Curr Opin Genet Devl2:210-8)。通常情況下，PcG蛋白質(zhì)是維持“關(guān)閉狀態(tài)”的轉(zhuǎn)錄抑制因子，而trxG蛋白質(zhì)是維持“開(kāi)啟狀態(tài)”的轉(zhuǎn)錄活化因子。由于PcG蛋白質(zhì)和trxG蛋白質(zhì)的家族成員中包含內(nèi)在組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(HMTase)活性，因此PcG蛋白質(zhì)和trxG蛋白質(zhì)可以通過(guò)核心組蛋白的甲基化而參與細(xì)胞記憶(參閱如Beisel et al.(2002)Nature419:857-62 ；Cao et al.(2002)Science298:1039-43 ；Czermin et al.(2002)Celllll:185-96 ；Kuzmichev et al.(2002)Genes Devl6:2893-905 ；Milne et al.(2002)Mol CelllO:1107-17 ；Muller et al.(2002)Celllll:197-208 和 Nakamura et al.(2002)Mol CelllO:1119-28.)。
[0008]生化和遺傳學(xué)研究已經(jīng)提供證據(jù)表明，果蠅PcG蛋白質(zhì)以至少兩種不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物來(lái)起作用，即Polycomb抑制復(fù)合物I (PRCl)和ESC-E (Z)復(fù)合物(也被稱為Polycomb抑制復(fù)合物 2(PRC2))?？蓞㈤?Otte et al.(2003) Curr Opin Genet Devl3:448-54。對(duì)果蠅的研究已經(jīng)證明了 ESC-E (Z)/EED-EZH2 (即PRC2)復(fù)合物具有內(nèi)在組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性。盡管被不同基團(tuán)分離的復(fù)合物的組成都略有不同，但它們通常都包含EED、EZH2、SUZ12和RbAp48或其果蠅同源染色體。而在美國(guó)專利7563589中公開(kāi)了一個(gè)僅包含EED、EZH2和SUZ12的再造復(fù)合物為組蛋白H3的賴氨酸27保留組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶活性。
[0009]在組成PRC2復(fù)合物的各種蛋白質(zhì)中，EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog2)是催化亞基。EZH2的催化位點(diǎn)又出現(xiàn)在SET結(jié)構(gòu)域內(nèi)，其為發(fā)現(xiàn)于少數(shù)染色質(zhì)相關(guān)的蛋白中的高度保守的序列基元(以Su(var) 3-9來(lái)命名，Enhancer of Zeste, Trithorax),包括Trithorax家族和Polycomb家族的成員。除了組蛋白H3-K79甲基轉(zhuǎn)移酶DOTl，其它所有已知的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶都含有SET結(jié)構(gòu)域。
[0010]除了同源盒基因(Hox)沉默外，PRC2介導(dǎo)的組蛋白H3-K27甲基化已經(jīng)表明參與了 X 染色體滅活(Plath et al.(2003) Science300:131-5 ；Silva et al.(2003) DevCell4:481-95)。向Xi上募集PRC2復(fù)合物以及隨后在組蛋白H3-K27上的三甲基化發(fā)生在X染色體滅活的起始階段，且依賴于Xist RNA0此外，發(fā)現(xiàn)EZH2和其相關(guān)的組蛋白H3-K27甲基化轉(zhuǎn)移酶活性區(qū)別地標(biāo)記多能性的上胚層細(xì)胞和分化的滋養(yǎng)外胚層，并與EZH2在保持多能性上胚層細(xì)胞的表觀遺傳修飾模式中的作用相一致，EZH2的Cre重組酶介導(dǎo)的刪除導(dǎo)致細(xì)胞中組蛋白 H3-K27 甲基化的損失(Erhardt et al.(2003)Development 130:4235-48)?另外，對(duì)前列腺癌和乳腺癌的細(xì)胞系和組織的研究顯示了 EZH2和SUZ12的水平與這些癌癥的侵入力之間存在密切的聯(lián)系，表明PRC2復(fù)合物的功能紊亂可能會(huì)導(dǎo)致癌癥(Bracken etal.(2003)EMBO J22:5323-35;Kirmizis et al.(2003)Mol Cancer Ther2:113-21;Kleeret al.(2003)Proc Natl Acad Sci USAlOO: 11606-11;VarambalIy et al.(2002)Nature419:624-9)。
[0011]最近有報(bào)道稱，EZH2的酪氨酸 641 (Y641C，Y641F，Y641N，Y641S 和 Y641H ;有時(shí)也稱為Y646C，Y646F，Y646N, Y646S和Y646H)的體細(xì)胞突變與濾泡性淋巴瘤(FL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)的亞型有關(guān)(Morin et al.(2010) NatGenet42:181-5)。在任何情況下，發(fā)現(xiàn)突變的EZH2基因的出現(xiàn)都是雜合的，在突變樣品中通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示檢測(cè)到野生型和突變體等位基因的表達(dá)。還證明的是，EZH2基因的所有突變類型都可以結(jié)合到多蛋白PRC2復(fù)合物中，但是所生成的復(fù)合物不能催化縮氨酸底物的H3-K27等效殘基的甲基化作用。因此，得出的結(jié)論是，EZH2的Tyr641處的與疾病相關(guān)的變化導(dǎo)致了關(guān)于EZH2催化的H3-K27甲基化的功能缺失。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]一方面，本發(fā)明提供了如下所示的式(I)的芳基或雜芳基取代苯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0013]

【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中
X1 是 N 或 CR11 ；
X2 是 N 或 CR13 ；
Z 是 NR7R8、OR7, S (O)nR7 或 CR7R8R14，其中 η 為 O、I 或 2 ; %、R5> R9和Rltl各自獨(dú)立為H或是任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； 民、1?3和1?4各自獨(dú)立為-Q1-T1，其中Q1為鍵或是任選地被選自下列組的取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T1選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基或Rsi，其中Rsi選自C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O) O-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、4-12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，且Rsi任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列組的取代基取代:鹵素、羥基、氧代、羧基、C (O) O-C1-C6烷基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； R6是C6-Cltl芳基或者五或六兀雜芳基,其中每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或是任選地被下列取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T2 選自氫、鹵素、氰基、-0Ra-0Ra、-NRaRb> -(NRaRbRc)+A' -C(O)Ra、_C(0)0Ra、-C(O)NRaRb^-NRbC (O) Ra、-NRbC (O) ORa,-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb 或 Rs2，其中 Ra、Rb 和 Rc 各自獨(dú)立選自 H或RS3，A_是藥學(xué)上可接受的陰離子，其中Rs2和Rs3各自獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，或RJP Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含O或I個(gè)額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)，Rs2、Rs3以及由Ra和Rb形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代，其中Q3是鍵或是任選地被下列取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T3選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基、ORd, COORd, -S (O)2Rd, -NRdRe和-C(O)NRdRe^ Rd和K各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基，或-Q3-T3為氧代；或任何兩個(gè)相鄰的-Q2-T2連同它們所連接的原子一起形成五元或六元環(huán)，所述環(huán)任選包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組取代基取代:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； R7是-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連接體或C2-C4烯基連接體，每個(gè)連接體任選地被下列取代基取代:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T4選自氫、鹵素、氰基、NRfRg、-0Rf、-C(0)Rf、-C (O) ORf、-C (O) NRfRg, -C (O) NRfORg, -NRfC (O) Rg、-S (O) 2Rf 或 Rs4，其中 Rf 和 Rg 各自獨(dú)立地選自氫或RS5，Rs4和Rs5各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，Rs4和Rs5可任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代，其中Q5是鍵、羰基、C (O) NRk、NRkC (O)、硫?；駽1-C3烷基連接體，Rk是H或C1-C6烷基，T5選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基X6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或S (O) qRq，其中，為O、I或2，Rq選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基X6-Cltl芳基、4_12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，T5任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、c6-c1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基，當(dāng)T5是H、鹵素、羥基或氰基時(shí)除外；或-Q5-T5是氧代； R8>Rn> R12和R13均各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、Rs6、ORs6或COORs6，其中Rs6選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基、氨基、單-C1-C6烷基氨基或雙-C1-C6烷基氨基，Rs6任選地被選自下列組的一或多個(gè)取代基取代:鹵素、羥基、羧基、C (O) O-C1-C6烷基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基和雙-C1-C6烷基氨基；或R7和R8連同它們所連接的氮原子一起形成含0-2個(gè)額外雜原子的4-11雜環(huán)烷基環(huán)，或R7和R8連同它們所連接的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基或含1-3個(gè)雜原子的4-11元雜環(huán)烷基環(huán)，所述的由R7和R8形成的4-11元雜環(huán)烷基環(huán)或C3-C8環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q6-T6取代，其中Q6是鍵、羰基、C(O)NRm, NRmC(O)、硫酰基或C1-C3烷基連接體，Rm為氫或C1-C6烷基，T6選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基X 6-Cltl芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或S (O)pRp，其中p是O、I或2，Rp選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6_C1(I芳基、4_12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，T6任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、c6-c1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，當(dāng)T6為氫、鹵素、羥基或氰基時(shí)除外；或-Q6-T6S氧代；以及 R14不存在或?yàn)闅浠蛉芜x地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
X1 是 N 或 CR11 ；
X2 是 N 或 CR13 ；
Z 是 NR7R8' 0R7、SR7 或 CR7R8R14 ； Rp R5、R9和Rltl各自獨(dú)立為H或任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-7元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基；民、1?3和1?4各自獨(dú)立為-Q1-T1，其中Q1為鍵或是任選地被選自下列組的取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T1選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基或Rsi，其中Rsi選自C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C (O) O-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、4-7元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，且Rsi任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列組的取代基取代:鹵素、羥基、氧代、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-7元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； R6是C6-Cltl芳基或者五或六兀雜芳基,其中每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或是任選地被下列取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6 烷氧基，T2 選自氫、鹵素、氰基、-ORa、-NRaRb、- (NRaRbRc) +A_、-C (O) Ra、-C (O) ORa、-C (O)NRaRb>-NRbC (O) Ra、-NRbC (O) ORa,-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb 或 Rs2，其中 Ra、Rb 和 Rc 各自獨(dú)立選自 H或RS3，A_是藥學(xué)上可接受的陰離子，其中Rs2和Rs3各自獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-7元雜環(huán)烷基或五或六元雜芳基，或Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含O或I個(gè)額外雜原子的4-7元雜環(huán)烷基環(huán)，Rs2、Rs3以及由Ra和Rb形成的4-7元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代，其中Q3是鍵或是任選地被下列取代基取代的C1-C3烷基連接體:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T3選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10 芳基、4-7 元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基、0Rd、C00Rd、-S(O)2Rd^-NRdRe 和-C(O)NRdRe, Rd和Re各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基，或-Q3-T3為氧代；或任何兩個(gè)相鄰的-Q2-T2連同它們所連接的原子一起形成五元或六元環(huán)，所述環(huán)任選包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下 組的取代基取代:鹵素、羥基、羧基、C (O) O-C1-C6烷基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基X6-Cltl芳基、4-7元雜環(huán)烷基和五或六兀雜芳基；條件是_ Q2-T2不是H ； R7是-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連接體或C2-C4烯基連接體，每個(gè)連接體任選地被下列取代基取代:鹵素、氰基、羥基或C1-C6烷氧基，T4選自氫、鹵素、氰基、NRfRg、-0Rf、-C(0)Rf、-C (O) ORf、-C (O) NRfRg, -C (O) NRfORg, -NRfC (O) Rg、-S (O) 2Rf 或 Rs4，其中 Rf 和 Rg 各自獨(dú)立地選自氫或RS5，Rs4和Rs5各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-7元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，Rs4和Rs5可任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代，其中Q5是鍵、羰基、C (O) NRk、NRkC (O)、硫酰基或C1-C3烷基連接體，Rk是H或C1-C6烷基，T5選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基X6-Cltl芳基、4-7元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或S (O) qRq，其中，為O、I或2，Rq選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4_7元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，T5任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、c6-c1(l芳基、4-7元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基，當(dāng)T5是H、鹵素、羥基或氰基時(shí)除外；或者-Q5-T5是氧代；條件是R7不是H ； R8>Rn> R12和R13均各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、Rs6、ORs6或COORs6，其中Rs6選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、單-C1-C6烷基氨基或雙-C1-C6烷基氨基，Rs6任選地被選自下列組的一或多個(gè)取代基取代:鹵素、羥基、羧基、C (O) O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基和雙-C1-C6烷基氨基；或R7和R8連同它們所連接的氮原子一起形成含0-2個(gè)額外雜原子的4-11雜環(huán)烷基環(huán)，或R7和R8連同它們所連接的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基或含1-3個(gè)雜原子的4-11元雜環(huán)烷基環(huán)，所述的由R7和R8形成的4-11元雜環(huán)烷基環(huán)或C3-C8環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q6-T6取代，其中Q6是鍵、羰基、C(O)NRm, NRmC(O)、硫酰基或C1-C3烷基連接體，Rm為氫或C1-C6烷基，T6選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-7元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或S (O)pRp，其中p是O、I或2，Rp選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、4-7元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，T6任選地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:鹵素、C1-C6烷基、羥基、氰基X1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基X6-Cltl芳基、4-7元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，當(dāng)T6為氫、鹵素、羥基或氰基時(shí)除外；或-Q6-T6為氧代；以及 R14不存在或?yàn)闅浠蛉芜x地被選自下列組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、4-7元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為式(Ia):
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中X1是CRn，X2是CR13。
5.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中X1是CRn，X2是N。
6.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中X1是N，X2是CR13。
7.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中X1是N，X2是N。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是NR7R8。
9.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是CR7R8R14。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是0R7。
11.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是SR7。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代的苯基。
13.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是含1-3個(gè)選自N、0和S的額外雜原子的五或六元雜芳基，且任選被一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代。
14.權(quán)利要求1-11和13中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是吡啶基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基或噻吩基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的化合物，其中T2是-NRaRb或-C(O) NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含O或I個(gè)額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)，所述C1-C6烷基和4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代。
16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q2是任選被鹵素或羥基取代的C1-C3烷基連接體。
17.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或4-12元雜環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是任選被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代的4-12元雜環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是哌啶基、四氫吡喃基、四氫-2H-噻喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代。
20.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5是氧代。
21.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中T5是H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基或4-12元雜環(huán)烷基。
22.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q5是鍵，T5是氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或4-12元雜環(huán)烷基。
23.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q5是羰基、硫?；騈HC(O);且1'5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基或4-12元雜環(huán)烷基。
24.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q5是C1-C3烷基連接體，且T5是H或C6-Cltl芳基。
25.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q5是C1-C3烷基連接體，且T5是C3-C8環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基或S(O)qRtr
26.權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)的化合物，其中R11是H。
27.權(quán)利要求1-17和26中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是環(huán)戊基或環(huán)己基，每一個(gè)任選被一個(gè)-Q5-T5取代。
28.權(quán)利要求1-17和26-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中Q5是NHC(O)，T5是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
29.權(quán)利要求1-17和26中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是異丙基。
30.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4各自獨(dú)立為H或任選被氨基、單-C1-C6烷基氨基、雙-C1-C6烷基氨基或C6-Cltl芳基取代的C1-C6烷基。
31.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4各自為甲基。
32.權(quán)利要求1-31中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1為H。
33.權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)的化合物，R12是H、甲基、乙基、乙烯基或鹵素。
34.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，R12是甲基。
35.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，R12是乙基。
36.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，R12是乙烯基。
37.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，R8是H、甲基或乙基。
38.權(quán)利要求1-37中任意一項(xiàng)的化合物，R8是甲基。
39.權(quán)利要求1-37中任意一項(xiàng)的化合物，R8是乙基。
40.權(quán)利要求1-9、12-14、26和30-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是NR7R8或CR7R8R14,其中RjPR8連同它們所連接的原子一起形成選自下列組的環(huán):哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和環(huán)己烯基,每一個(gè)任選被一個(gè)-Q6-T6取代。
41.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的化合物，其中R13是H或甲基。
42.權(quán)利要求1-41中任意一項(xiàng)的化合物，其中R13是H。
43.權(quán)利要求1-42中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H。
44.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中化合物的結(jié)構(gòu)式為(Ie):
45.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為(Ig):
其中R2、R4和R12各自獨(dú)立為Cre烷基。
46.權(quán)利要求1_3、44和45中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是C6-Cltl芳基或者五或六元雜芳基，其中每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連接體，T2選自 H、鹵素、氰基、-ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc) +A_、-C(O)NRaRb, -NRbC(O) Ra、-S (O)2Ra 或 RS2，其中Ra和Rb各自獨(dú)立選自H或Rs3，Rs2和Rs3各自獨(dú)立選自C1-C6烷基，或Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含O或I個(gè)額外雜原子的4-7元雜環(huán)烷基環(huán)，Rs2、Rs3以及由Ra和Rb形成的4-7元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代，其中Q3是鍵或C1-C3烷基連接體，T3選自鹵素、C1-C6烷基、4-7元雜環(huán)烷基、0Rd、-S (O) 2Rd和-NRdRe, Rd和Re各自獨(dú)立選自H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為氧代；或任何兩個(gè)相鄰的-Q2-T2連同它們所連接的原子一起形成任選包含1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的五元或六元環(huán)。
47.權(quán)利要求1_3、44和45中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為(II):
.其中 Q2 是鍵或甲基連接體，T2 是 H、鹵素、_0Ra、-NRaRb, - (NRaRbRc) +A_ 或-S (O) 2NRaRb，R7是哌啶基、四氫吡喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，每一個(gè)任選被一個(gè)-Q5-T5取代，R8是乙基。
48.權(quán)利要求1_3、44和45中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為(IIa):
49.權(quán)利要求1-3、44、45、47和48中任意一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立為H或任選被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代的C1-C6烷基。
50.權(quán)利要求1-3、44、45、47和48中任意一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb其中之一為H。
51.權(quán)利要求1_3、44、45、47和48中任意一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含O或I個(gè)除氮原子以外的其它雜原子的4-7元雜環(huán)烷基環(huán)，并且所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代。
52.權(quán)利要求1-3、44、45、47和48中任意一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、異惡唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基，且所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q3-T3取代。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基。
54.權(quán)利要求1-3、44、45和47-53中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是C1-C3烷基或4_7元雜環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)-Q5-T5取代。
55.權(quán)利要求1_3、44、45和47-53中任意一項(xiàng)的化合物，其中&是哌啶基、四氫吡喃基、四氫-2Η-噻喃基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基或環(huán)庚基，每一個(gè)任選被一個(gè)-Q5-T5取代。
56.權(quán)利要求1-3、44、45和47-53中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是四氫吡喃基。
57.權(quán)利要求1-3、44、45和47-56中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8是H或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、羥基、羧基、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基或雙-C1-C6烷基氨基。
58.權(quán)利要求1-3、44、45和47-56中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8是H、甲基或乙基。
59.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自表1。
60.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物13、1、2、11、12、17、20、21、36、42、43、44、59、65、67、68、69、73、75、76、78、80、82、83、87、88、89、90、91、94、97、103、105、138和141，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
61.—種藥物組合物，其中包括治療有效量的權(quán)利要求1-60中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
62.一種治療癌癥的方法，其中包括向有需要的受試者給藥以治療有效量的權(quán)利要求1-60中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63.權(quán)利要求1-60中任 意一項(xiàng)的化合物在治療和預(yù)防癌癥方面的用途。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104080769SQ201280029207
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】凱文·韋恩·孔茨, 理查德·切茲沃斯, 肯尼思·威廉姆·鄧肯, ?？恕P爾哈克, 納塔利·沃霍里克, 克莉絲汀·克勞斯, 關(guān)真志, 白鳥(niǎo)修二, 河野聰, 提摩西·詹姆斯·尼爾森·維格勒 申請(qǐng)人:Epizyme股份有限公司