用于治療增殖性病癥的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的特征在于通過施用視黃酸化合物來治療受試者的以升高的Pin1標(biāo)志物水平和/或減少的Pin1Ser71磷酸化為特征的增殖性病癥的方法。另外，本發(fā)明的特征在于通過與其它抗增殖化合物聯(lián)合施用視黃酸化合物來治療增殖性病癥(例如，以升高的Pin1標(biāo)志物水平為特征的增殖性病癥)的方法。最后，本發(fā)明的特征也在于用于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證Pin1抑制劑的包括高通量篩選的方法。
【專利說明】用于治療增殖性病癥的方法和組合物
[0001]關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
本發(fā)明在授權(quán)號NIH GM058556, NIH AG017870和NIH CA122434的政府支持下完成。政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]一般而言，本發(fā)明涉及用視黃酸化合物治療增殖性病癥(例如，以升高的Pinl標(biāo)志物水平為特征的增殖性病癥)。
【背景技術(shù)】
[0003]在美國和實(shí)際上在全球報道的增加的癌癥病例數(shù)目是一個重大擔(dān)憂。目前，僅有少數(shù)可用于一些特定癌癥類型的檢測和治療方法，并且這些方法不會提供絕對的成功保證。為了成為最有效的方法，這些治療不僅需要惡性腫瘤的早期檢測，而且需要惡性腫瘤的嚴(yán)重程度的可靠評估。
[0004]顯然，腫瘤發(fā)展和生長的復(fù)雜過程必須涉及多種基因產(chǎn)物。因此，重要的是，解釋在腫瘤發(fā)展和生長中涉及的特定基因的作用，和鑒別可以充當(dāng)癌癥的診斷、預(yù)防和治療靶標(biāo)的那些基因和基因產(chǎn)物。
[0005]在癌癥治療領(lǐng)域中，經(jīng)常發(fā)生的是，最初對于給定患者有效的治療劑隨著時間的流逝而變得對該患者無效或效力變低。完全相同的治療劑可能繼續(xù)對于不同的患者而言在長時間段內(nèi)有效。此外，至少最初對一些患者有效的治療劑可以對其它患者而言是完全地?zé)o效的或甚至有害的。因此，將有用的是，鑒別出這樣的基因和/或基因產(chǎn)物:其代表就一種給定治療劑或一類治療劑而言的預(yù)后相關(guān)基因。然后可能確定哪些患者將受益于特定治療方案，并且重要的是，確定所述治療方案何時(如果有的話)開始喪失它對給定患者的有效性。做出這樣的預(yù)測的能力，將使得在遠(yuǎn)早于常規(guī)措施明顯即將喪失它的有效性的時候中斷已經(jīng)喪失它的有效性的治療方案成為可能。
[0006]對腫瘤生成的分子機(jī)制的理解的新近進(jìn)展已經(jīng)導(dǎo)致令人興奮的靶向特定分子途徑的新藥物。這些藥物已經(jīng)轉(zhuǎn)變了癌癥治療，特別是對于由某些特定致癌事件造成的那些癌癥而言，諸如用于由HER2/Neu造成的乳腺癌的赫賽汀，和用于由Bcr-Abl造成的慢性髓性白血病的格列衛(wèi)。但是，已經(jīng)日益明顯的是，在許多單獨(dú)的腫瘤中，存在大量會破壞多個相互作用的和/或多余的途徑的突變基因。因而，在單個途徑中的干預(yù)可能不是有效的。此外，癌癥對分子靶向藥物的抗性可以通過次級靶標(biāo)突變或旁路途徑的代償活化(所謂的“致癌開關(guān)”)而發(fā)展。因而，仍存在的一個重大挑戰(zhàn)是，如何如下同時抑制多個致癌途徑:要么使用多種藥物的組合，其中每種藥物作用于特定途徑，要么使用并行地阻斷多個途徑的單一藥物。本文中公開的結(jié)果提示，Pinl抑制劑可能對治療癌癥(特別是侵襲性的和/或藥物抗性的癌癥)具有重大影響。
[0007]我們和其他人已經(jīng)證實(shí)，Pinl在人癌癥中普遍地過表達(dá)，并且高Pinl標(biāo)志物水平與許多癌癥的差臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。相比而言，減少Pinl表達(dá)的Pinl多態(tài)性與人類中降低的癌癥風(fēng)險有關(guān)。重要的是，Pinl會活化至少19種癌基因/生長促進(jìn)劑(包括β-連環(huán)蛋白、細(xì)胞周期蛋白 D1、NF-k B、c-Jun、c-fos、AKT、AlBl、HER2/Neu、MCl-1、Notch、Raf-1、Stat3、c_Myb、Hbx、Tax和v_rel )，并且也會滅活至少12種腫瘤抑制基因/生長抑制劑(包括PML、SMRT、FOXOs, RARa和Smad)(圖1A和1B)。盡管Pinl過表達(dá)會造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生，Pinl敲低(knockdown)會抑制細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中的癌細(xì)胞生長。沒有Pinl的小鼠對由癌基因(諸如活化的Ras或HER2/Neu)或腫瘤抑制基因(諸如p53)誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生是高度抗性的。因而，Pinl抑制劑可能具有用于治療癌癥，特別是那些侵襲性的和/或藥物抗性的癌癥的同時抑制眾多致癌途徑的期望性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在一個方面，本發(fā)明提供了一種治療受試者的增殖性疾病的方法，其中給所述受試者施用足以治療所述受試者的量的視黃酸化合物(例如，氘化化合物)，其中所述受試者在所述施用之前被確定為具有升高的Pinl標(biāo)志物(例如，Ser71磷酸化)水平。
[0009]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于一種如下治療受試者的增殖性疾病的方法:確定得自受試者的樣品(例如，腫瘤樣品、血液、尿、活組織檢查、淋巴、唾液、痰和膿)中的Pinl標(biāo)志物水平(例如，減少的Ser71磷酸化)，并且如果樣品被確定為具有升高的Pinl標(biāo)志物水平，那么給所述受試者施用視黃酸化合物。
[0010]在任一個前述方面，所述方法還可以包括:施用第二種抗增殖化合物(例如，在低劑量)或抗癌化合物(例如，抗血管生成的化合物)。所述第二種化合物可以與所述視黃酸化合物分開施用，或者在單一制劑中施用。所述第二種抗增殖化合物可以是，例如，MK-2206.0N 013105,RTA 402,BI 2536、索拉非尼、ISIS_STAT3Rx、微管抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉬類、烷化劑、抗代謝物、紫杉醇、吉西他濱、多柔比星、長春堿、依托泊苷、5-氟尿嘧唆、卡鉬、六甲蜜胺、氨魯米特、安B丫唆、阿那曲唑、阿扎胞苷、博來霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、2-氯脫氧腺苷、順鉬、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多西他賽、磷酸雌莫司汀、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、吉妥珠單抗(gentuzumab)、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、洛莫司汀、氮芥、美法侖、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、噴司他丁、丙卡巴肼、利妥昔單抗、鏈佐星、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、托泊替康、曲妥珠單抗、長春新堿、長春地辛和/或長春瑞濱。額外地或可替換地，任一種前述方法可以包括:在施用視黃酸化合物以后，確定樣品中的Pinl標(biāo)志物水平。
[0011 ] 在任一個前述方面，所述視黃酸化合物可以選自13-順式-視黃酸、全反式-視黃酸、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醛、AC-55649、阿維A或在圖2A、圖2B、圖10A、圖1OD和表1中列出的任一種化合物。
[0012]任一種前述方法中的升高的Pinl標(biāo)志物水平可以是由于，例如，遺傳性狀或體細(xì)胞突變。
[0013]任一種前述方法中的增殖性病癥可以是，例如，白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重鏈病和實(shí)體瘤。具體地，所述增殖性病癥可以是，例如，急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、急性成髓細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病)、霍奇金病、非霍奇金病、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、威爾曼瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、許旺氏細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
[0014]本發(fā)明的特征也在于一種用于鑒別Pinl配體的方法，其包括:(i)將Pinl蛋白與熒光地標(biāo)記的探針(例如，HF488-FP或FITC-FP標(biāo)記的肽探針)一起溫育，從而形成Pinl-探針復(fù)合物；(ii)將試驗(yàn)化合物加入所述溫育物中；和(iii)確定所述探針的任何大部分是否被所述試驗(yàn)化合物從Pinl-探針復(fù)合物中置換出，這樣的置換指示所述試驗(yàn)化合物是Pinl配體。本發(fā)明的特征也在于一種用于鑒別Pinl調(diào)節(jié)化合物的方法，其包括:(i)溫育具有Neu/Erb2基因擴(kuò)增的人源癌細(xì)胞(例如，乳腺癌細(xì)胞)；(ii)將試驗(yàn)化合物施用于所述細(xì)胞；和(iii)確定Neu/Erb2過表達(dá)是否減少,其中Neu/Erb2過表達(dá)的減少指示所述試驗(yàn)化合物是Pinl調(diào)節(jié)化合物。
[0015]術(shù)語“增殖性病癥”是指，以細(xì)胞群體在組織中的不適當(dāng)積累(例如，通過異常的細(xì)胞生長)為特征的病癥。該不適當(dāng)?shù)姆e累可以是在所述細(xì)胞群體的一個或多個細(xì)胞中發(fā)生的遺傳的或表觀遺傳的變異的結(jié)果。該遺傳的或表觀遺傳的變異會造成所述細(xì)胞群體的細(xì)胞比周圍的正常組織更快地生長、更慢地死亡或更慢地分化。所述細(xì)胞群體包括造血組織、上皮組織、內(nèi)皮組織或?qū)嶓w組織起源的細(xì)胞。
[0016]本文中使用的術(shù)語“異常的細(xì)胞生長”意圖包括不希望的或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞生長。異常的細(xì)胞生長也包括不希望的或不適當(dāng)?shù)脑鲋?例如，失調(diào)的細(xì)胞增殖或不希望地快速的細(xì)胞增殖)。異常的細(xì)胞生長可以是良性的，并產(chǎn)生組織或細(xì)胞的良性塊或良性腫瘤。許多本領(lǐng)域公知的病況與這樣的良性塊或良性腫瘤有關(guān)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、晶狀體后纖維增生、新生血管性青光眼、銀屑病、血管纖維瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管瘤和卡波西肉瘤。異常的細(xì)胞生長還可以是惡性的，并產(chǎn)生惡性瘤、組織或細(xì)胞的惡性塊或惡性腫瘤。許多本領(lǐng)域公知的病況和病癥與惡性瘤、惡性塊和惡性腫瘤(包括癌癥和癌)有關(guān)。
[0017] 本文中使用的術(shù)語“腫瘤”意圖包括在身體的任意器官中形成的體外和體內(nèi)腫瘤。腫瘤可以與良性異常細(xì)胞生長(例如，良性腫瘤)或惡性細(xì)胞生長(例如，惡性腫瘤)有關(guān)。本文中描述的腫瘤優(yōu)選地對本發(fā)明的Pinl抑制劑敏感。意圖被本發(fā)明包括的腫瘤類型的例子包括與下述癌癥有關(guān)的那些腫瘤:乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、副甲狀腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌。
[0018]本文中使用的術(shù)語“Pinl標(biāo)志物”表示，能夠指示本發(fā)明的樣品中的Pinl活性水平的標(biāo)志物。Pinl標(biāo)志物包括:與一些或全部Pinl基因相對應(yīng)的核酸分子(例如，mRNA、DNA)，與一些或全部Pinl蛋白相對應(yīng)的肽序列(例如，氨基酸序列)，與Pinl基因序列同源的核酸序列，與Pinl肽序列同源的肽序列，針對Pinl蛋白的抗體，Pinl蛋白的底物，Pinl蛋白的結(jié)合配偶體和Pinl的活性。[0019]“升高的Pinl標(biāo)志物水平”是指，發(fā)生改變從而指示升高的Pinl活性的Pinl標(biāo)志物水平?！吧叩腜inl標(biāo)志物水平”包括這樣的水平:其比在正常的、無疾病的受試者或組織中測得的標(biāo)志物水平大至少 5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%、1000%,或小 5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%。
[0020]術(shù)語“視黃酸化合物”是指這樣的化合物:其是(a) 二萜視黃酸或其衍生物，或(b)具有結(jié)構(gòu)R1-Ar1-L1Ar2-L2-(^=O)R3 (式(I))的化合物。本文中描述的示例性的視黃酸化合物(包括其衍生物)包括在圖2A、2B、10AU0D和表1中鑒別出的化合物。術(shù)語“二萜視黃酸”包括視黃酸的任意立體異構(gòu)體(例如，所述視黃酸可以處于全反式構(gòu)型(ATRA)，或者一個或多個雙鍵可以處于順式構(gòu)型(例如，13-順式視黃酸(13cRA))。二萜視黃酸的衍生物包括還原形式，諸如視黃醛、視黃醇和視黃醇乙酸酯。在式(I)中，Ar1和Ar2中的每一個獨(dú)立地是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基#是H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的烯基或任選地被取代的炔基山1和L2中的每一個獨(dú)立地選自共價鍵、任選地被取代的亞烷基、任選地被取代的C2_1(l亞烯基(例如，-CH=CH-、-COCH=CH-、-CH=CHCO-、二烯基基團(tuán)或三烯基基團(tuán))、任選地被取代的C2_1Q亞炔基(例如，-C = C-)或-(CHR4)nC0NR5-、-NR5CO-,其中η是O或I，R4是H或0H，且R5是H或任選地被取代的烷基；且R3是H、OR4或N(R4)2，其中每個R4獨(dú)立地選自H、任選地被取代的烷基或任選地被取代的雜烷基。
[0021]如果本文中描述的任意化學(xué)基團(tuán)、官能團(tuán)或取代基具有-H的話，所述化學(xué)基團(tuán)、官能團(tuán)或取代基可以被氘化。如在本文中使用的，當(dāng)本發(fā)明的化合物中的特定位置被指示為“氣化的”或“具有氣”時，應(yīng)當(dāng)理解，所述位置含有氣或包括氣(元素氣在化學(xué)結(jié)構(gòu)和式中用字母“D”表示，且在根據(jù)Boughton系統(tǒng)的化學(xué)名稱中用小寫字體“V”指示)。當(dāng)任意位置被氘化時，應(yīng)當(dāng)理解，氘在該位置的豐度大幅大于氘的天然豐度(其為0.015%)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有至少5 (0.075%氘摻入)、例如至少10 (0.15%氘摻入)的最小同位素富集因子。在其它實(shí)施方案中，組合物具有至少50 (0.75%氘摻入)、至少500 (7.5%氘摻入)、至少2000 (30%氘摻入)、至少3000 (45%氘摻入)、至少4000 (60%氘摻入)、至少4500 (67.5%氘摻入)、至少5000 (75%氘摻入)、至少5500 (82.5%氘摻入)、至少6000 (90%氣摻入)或至少6600 (99%氣摻入)的同位素富集因子。
[0022]本文中使用的術(shù)語“同位素富集因子”表示組合物中的同位素豐度與指定同位素的天然豐度之比。例如，氘具有0.015%的天然豐度。與氘的天然豐度相比，在指定位置具有例如45%氘摻入的化合物在該位置具有3000的同位素富集因子。
[0023]表1.在結(jié)構(gòu) 上與視黃酸類似的化合物的列表
【權(quán)利要求】
1.一種治療受試者的增殖性疾病的方法，所述方法包括:以足以治療所述受試者的量，給所述受試者施用視黃酸化合物，其中所述受試者在所述施用之前被確定為具有升高的Pinl標(biāo)志物水平。
2.一種治療受試者的增殖性疾病的方法，所述方法包括:確定得自所述受試者的樣品中的Pinl標(biāo)志物水平，和如果樣品被確定為具有升高的Pinl標(biāo)志物水平，那么給所述受試者施用視黃酸化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括:施用第二種抗增殖化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述Pinl標(biāo)志物是Pinl的減少的Ser71磷酸化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括:在視黃酸化合物的所述施用以后，確定所述樣品中的Pinl標(biāo)志物水平。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述視黃酸化合物選自:13-順式-視黃酸和全反式-視黃酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述視黃酸化合物選自:視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醛和AC-55640。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述視黃酸化合物選自結(jié)構(gòu)上類似于視黃酸的化合物，優(yōu)選在圖2A、2B、10A、10D和表1中列出的那些。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述視黃酸化合物被氘化。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品選自:腫瘤樣品、血液、尿、活組織檢查、淋巴、唾液、痰和膿。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述升高的Pinl標(biāo)志物水平是由于遺傳性狀或體細(xì)胞突變。
12.根據(jù)權(quán)利要求3或5-11中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二種抗增殖化合物選自:MK-2206、0N 013105、RTA 402、BI 2536、索拉非尼和 ISIS_STAT3Rx。
13.根據(jù)權(quán)利要求3或5-11中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二種抗增殖化合物選自:微管抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉬類、烷化劑和抗代謝藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求3或5-11中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二種抗增殖化合物選自:紫杉醇、吉西他濱、多柔比星、長春堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、卡鉬、六甲蜜胺、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、阿扎胞苷、博來霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、2-氯脫氧腺苷、順鉬、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多西他賽、磷酸雌莫司汀、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、吉妥珠單抗、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、洛莫司汀、氮芥、美法侖、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、噴司他丁、丙卡巴肼、利妥昔單抗、鏈佐星、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、托泊替康、曲妥珠單抗、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。
15.根據(jù)權(quán)利要求3或5-14中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗增殖化合物以低劑量或在不同時間施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求3或5-14中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗增殖化合物被配制成諸如脂質(zhì)體制劑或控釋制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求3或5-14中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述視黃酸化合物和所述抗增殖化合物被一起配制。
18.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增殖性病癥選自:白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重鏈病和實(shí)體瘤。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述增殖性病癥選自:急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、急性成髓細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病)、霍奇金病、非霍奇金病、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、威爾曼瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、許旺氏細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
20.一種用于鑒別Pinl配體的方法，其包括: (i)將Pinl蛋白與熒光地標(biāo)記的探針一起溫育，從而形成Pinl-探針復(fù)合物； (?)將試驗(yàn)化合物加入溫育物中；和 (iii)確定所述探針的 任何大部分是否被所述試驗(yàn)化合物從Pinl-探針復(fù)合物中置換出，這樣的置換指示所述試驗(yàn)化合物是Pinl配體。
21.一種用于鑒別Pinl調(diào)節(jié)化合物的方法，其包括: (i)溫育具有Neu/Erb2基因擴(kuò)增的人源癌細(xì)胞； (?)將試驗(yàn)化合物施用于所述細(xì)胞；和 (iii)確定Neu/Erb2過表達(dá)是否減少,其中Neu/Erb2過表達(dá)的減少指示所述試驗(yàn)化合物是Pinl調(diào)節(jié)化合物。
【文檔編號】C07C57/00GK103702967SQ201280023615
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月14日
【發(fā)明者】K.P.盧, S.魏, X.Z.周 申請人:貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心