取代的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及如本發(fā)明所述和所定義的通式(I)的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制備方法，其用于病癥特別是過(guò)度增殖性病癥和/或病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的治療和/或預(yù)防的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及可用于制備所述通式(I)的化合物的制備的中間體化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】取代的4-芳基-N-苯基-1 ’ 3’ 5-三嗪-2-胺
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及如本發(fā)明所述或如本發(fā)明所定義的通式(I)或(Ia)的取代的4-芳基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺，及其制備方法、其在病癥的治療和/或預(yù)防中的應(yīng)用，特別是在過(guò)度增殖性病癥和/或病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的治療和/或預(yù)防中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及可用于制備所述通式(I)或(Ia)的化合物的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)蛋白家族由為參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄CDK)的細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物的成員(細(xì)胞周期CDK)以及具有其他功能的成員組成。CDK要求激活與調(diào)節(jié)性周期蛋白亞基的聯(lián)系。細(xì)胞周期CDK CDKl/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白D、和CDK6/周期蛋白D順序地被激活，以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入并通過(guò)細(xì)胞分裂周期。轉(zhuǎn)錄CDK CDK9/周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通過(guò)羧基末端域(CTD)的磷酸化調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。正轉(zhuǎn)錄因子b (P-TEFb)為⑶K9和四種周期蛋白配偶子周期蛋白Tl、周期蛋白K、周期蛋白T2a或T2b之一的異二聚體。
[0003]而CDK9(NCBI GenBank Gene ID1025)排他性地參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，此外CDK7作為CDK-激活激酶(CAK)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。
[0004]基因通過(guò)RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄由在啟動(dòng)子區(qū)域的預(yù)引發(fā)復(fù)合物的組裝以及CTD的Ser5和Ser7通過(guò)⑶K7/周期蛋白H的磷酸化而引發(fā)。對(duì)于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移動(dòng)20-40個(gè)核苷酸后停止mRNA轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶II的此啟動(dòng)子近側(cè)暫停由負(fù)向延長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)，并且被認(rèn)為是響應(yīng)多種刺激調(diào)節(jié)快速誘導(dǎo)的基因的表達(dá)的主要控制機(jī)制(Cho等、Cell C ycle9, 1697，2010)。P-TEFb關(guān)鍵性地參與克服RNA聚合酶II的啟動(dòng)子近側(cè)暫停和通過(guò)CTD的Ser2的磷酸化以及負(fù)向延長(zhǎng)因子的磷酸化和失活轉(zhuǎn)為生產(chǎn)延長(zhǎng)狀態(tài)。
[0005]P-TEFb自身的活性通過(guò)若干機(jī)制調(diào)節(jié)。大約一半的細(xì)胞P-TEFb以與7SK核小RNA (7SK snRNA)、La相關(guān)蛋白7 (LARP7/PIP7S)、和六亞甲基雙乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1/2 (HEXIM1/2)的失活復(fù)合物的形式存在(He等，Mol Cel 129，588，2008)。其余的一半P-TEFb以包含布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白Brd4的活性復(fù)合物的形式存在(Yang等，MolCelll9, 535，2005)。Brd4通過(guò)與乙酰化的組蛋白的相互作用將P-TEFb募集至預(yù)備為基因轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域。通過(guò)可選地與其正調(diào)節(jié)物和負(fù)調(diào)節(jié)物相互作用，使P-TEFb保持作用平衡:與7SK snRNA復(fù)合物結(jié)合的P-TEFb顯示出儲(chǔ)庫(kù)，根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖的要求可以由其釋放活性 P-TEFb (Zhou&Yik, Microbiol Mol Biol Rev70, 646，2006)。此外，P-TEFb的活性通過(guò)包括磷酸化/去磷酸化、泛素化、和乙?；姆g后修飾調(diào)節(jié)(在Cho等，CellCycle9, 1697，2010 中綜述)。
[0006]P-TEFb異二聚體的⑶K9激酶活性的活性下調(diào)與多種人類(lèi)病理學(xué)環(huán)境例如過(guò)度增殖性疾病(例如癌癥)、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病或心血管疾病有關(guān)。
[0007]癌癥被認(rèn)為是通過(guò)增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失調(diào)介導(dǎo)的過(guò)度增殖性病癥。在多種人腫瘤中發(fā)現(xiàn)高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的存活延長(zhǎng)以及治療抵抗。已顯示對(duì)P-TEFb激酶活性的抑制能夠降低導(dǎo)致短壽的抗凋亡蛋白特別是Mcl-1和XIAP的下降的RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄活性，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的能力。與轉(zhuǎn)化的腫瘤表型相關(guān)的許多其他蛋白(例如Myc、NF-kB應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄物、有絲分裂激酶)為短壽蛋白或由短壽轉(zhuǎn)錄物編碼，其對(duì)于由P-TEFb抑制介導(dǎo)的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在 ffang&Fischer, Trends Pharmacol Sci29, 302, 2008 中綜述)。
[0008]許多病毒依賴(lài)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)來(lái)轉(zhuǎn)錄它們自身的基因組。在HIV-1的情況下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的啟動(dòng)子區(qū)域。病毒轉(zhuǎn)錄激活劑(Tat)蛋白與初生的病毒轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，并克服通過(guò)P-TEFb的募集發(fā)生的啟動(dòng)子近側(cè)RNA聚合酶II暫停，其繼而促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。此外，Tat蛋白通過(guò)代替7SK snRNA復(fù)合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXM1/2而增加活性P-TEFb的分?jǐn)?shù)。近期的數(shù)據(jù)已顯示P-TEFb的激酶活性的抑制足以在對(duì)宿主細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性的激酶抑制濃度下阻斷HIV-1復(fù)制(在Wang&Fischer, Trends PharmacolSci29, 302, 2008中綜述)。相似地，已報(bào)道其他病毒例如B-細(xì)胞癌癥相關(guān)Epstein-Barr病毒的通過(guò)病毒蛋白的P-TEFb的募集，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb (Bark-Jones等，Oncogene，25，1775，2006)和人T-淋巴細(xì)胞病毒I型(HTLV-1)相互作用，其中轉(zhuǎn)錄激活劑 Tax 募集 P-TEFb (Zhou et al.，J Virol.80，4781，2006)。
[0009]心臟肥大-心臟對(duì)于機(jī)械過(guò)載和壓力的適應(yīng)性響應(yīng)(血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激例如高血
壓、心肌梗死)——長(zhǎng)期可能導(dǎo)致心力衰竭和死亡。已顯示心臟肥大與心肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相關(guān)。發(fā)現(xiàn)P-TEFb通過(guò)自失活的7SK snRNA/HEXIMl/2復(fù)合物解離而被活化。這些發(fā)現(xiàn)暗示將P-TEFb激酶活性的藥理學(xué)抑制作為治療心臟肥大的治療方法(在Dey等，Cell Cycle6, 1856，2007中綜述)。
[0010]總之，多種證據(jù)暗示P-TEFb異二聚體(=⑶K9和四種周期蛋白配偶子周期蛋白Tl、周期蛋白K、周期蛋白T2a或T2b之一)的CDK9激酶活性的選擇性抑制顯示出對(duì)于治療疾病例如癌癥、病毒性疾病、和/或心臟疾病的創(chuàng)新方法。CDK9屬于至少13中密切相關(guān)的激酶的家族，其中細(xì)胞周期CDK亞群在細(xì)胞增殖的調(diào)解中其多種功能。因此，預(yù)期對(duì)細(xì)胞周期⑶K (例如⑶Kl/周期蛋白BXDK2/周期蛋白AXDK2/周期蛋白EXDK4/周期蛋白DXDK6/周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影響正常增殖組織例如腸粘膜、淋巴和造血器官、以及生殖器官。因此，為了使CDK9激酶抑制劑的治療范圍最大化，要求對(duì)于CDK9具有高選擇性的分子。
[0011]普通的⑶K抑制劑以及⑶K9抑制劑描述于許多不同的出版物中:
[0012]W0200812970和W0200812971軍描述了 2，4-雙取代的氨基嘧啶作為普通的CDK抑制劑。還聲稱(chēng)這些化合物中的一些可以分別地起選擇性⑶K9抑制劑作用(W0200812970)和起CDK5抑制劑作用(W0200812971)，但沒(méi)有給出具體的CDK9IC50 (W0200812970)或CDK5IC50(W0200812971)數(shù)據(jù)。`
[0013]W02008129080公開(kāi)了 4，6_雙取代的氨基嘧啶，并且證明這些化合物顯示出對(duì)于各種蛋白激酶例如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6和⑶K9的蛋白激酶活性的抑制作用，優(yōu)選CDK9抑制(實(shí)施例80)。
[0014]EP1218360B1 (對(duì)應(yīng)于 US2004116388A1、US7074789B2 和 W02001025220A1)描述了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，但沒(méi)有公開(kāi)有效的或選擇性的CDK9抑制劑。[0015]W02008079933公開(kāi)了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它們作為CDKl、CDK2、CDK3、⑶K4、⑶K5、⑶K6、⑶K7、⑶K8或⑶K9抑制劑的應(yīng)用。
[0016]W02011012661描述了可用作⑶K抑制劑的氨基吡啶衍生物。
[0017]Wang 等(Chemistry&Biologyl7, 1111-1121，2010)描述了 2_ 苯胺基 _4_(噻唑-5-基)嘧啶轉(zhuǎn)錄CDK抑制劑，其在動(dòng)物模型中顯示出抗癌活性。
[0018]W02004009562公開(kāi)了取代的三嗪激酶抑制劑。示出了選擇的化合物的⑶Kl和CDK4測(cè)試數(shù)據(jù)，但是沒(méi)有CDK9數(shù)據(jù)。
[0019]W02004072063描述了雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作為蛋白激酶例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2的抑制劑。
[0020]W02010009155公開(kāi)了三嗪和嘧啶衍生物作為組蛋白脫乙?；负?或周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDKs)的抑制劑。描述了選擇的化合物CDK2的測(cè)試數(shù)據(jù)。
[0021]W02003037346(對(duì)應(yīng)于 US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其應(yīng)用，包括抑制溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶β (LPAAT-β)活性和/或細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞的增殖的應(yīng)用。
[0022]W02008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲?；旷啺?，其可用作激酶抑制劑。未示出⑶Κ9數(shù)據(jù)。
[0023]W02002066481描述了作為周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑的嘧啶衍生物，未提及⑶Κ9且未示出⑶Κ9數(shù)據(jù)。
[0024]W02008109943 提及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它們作為激酶抑制劑特別是JAK2激酶抑制劑的應(yīng)用。具體的實(shí)例關(guān)注于具有嘧啶核的化合物。
[0025]W02009032861描述了取代的嘧啶基胺作為JNK激酶抑制劑。具體的實(shí)例關(guān)注于具有嘧啶核的化合物。
[0026]W02011046970提及氨基嘧啶化合物作為T(mén)BKL和/或IKK ε抑制劑。具體的實(shí)例
關(guān)注于具有嘧啶核的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027]盡管各種CDK的抑制劑為已知的這一事實(shí)，仍存在需要能夠提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物的一個(gè)或多個(gè)益處的待用于疾病例如過(guò)度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心臟疾病的治療的選擇性CDK9抑制劑，所述益處為例如:
[0028].改善的活性和/或有效性
[0029]?根據(jù)各治療需要的有益的激酶選擇性特征
[0030]?改善的副作用特征，例如較少的不期望的副作用、較低的副作用強(qiáng)度或降低的(細(xì)胞)毒性
[0031]?改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其允許例如劑量降低或更容易的給藥方案。
[0032]本發(fā)明的具體的目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其相對(duì)于CDK2/周期蛋白E顯示出對(duì)于CDK9/周期蛋白Tl增加的選擇性。
[0033]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其顯示出增加的抑制⑶Κ9活性(由對(duì)于⑶K9/Cyc Tl較低的IC50值證明)的效力。
[0034]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其在腫瘤細(xì)胞系例如HeLa中顯示出改善的抗增殖活性。
[0035]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其顯示出改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)例如增加的跨Caco-2細(xì)胞單層的表觀Caco-2滲透性(Papp A-B)或例如降低的跨Caco-2細(xì)胞單層的從基底室至頂端室的流出率(流出率=PappB-A/PapP A-B)。
[0036]此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其相對(duì)于CDK2/周期蛋白E顯示出對(duì)于CDK9/周期蛋白Tl的高度選擇性，和/或顯示出增加的抑制⑶K9活性(由對(duì)于⑶K9/Cyc Tl較低的IC50值證明)的效力，和/或在腫瘤細(xì)胞系例如HeLa中顯示出改善的抗增殖活性。
[0037]此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比較，其相對(duì)于CDK2/周期蛋白E顯示出對(duì)于CDK9/周期蛋白Tl的高度選擇性，和/或顯示出增加的抑制⑶K9活性(由對(duì)于⑶K9/Cyc Tl較低的IC50值證明)的效力，和/或在腫瘤細(xì)胞系例如HeLa中顯示出改善的抗增殖活性，和/或顯示出改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)例如增加的跨Caco-2細(xì)胞單層的表觀Caco-2滲透性(Papp A-B)或降低的跨Caco_2細(xì)胞單層的從基底室至頂端室的流出率。
[0038]本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
[0039]
【權(quán)利要求】
1.通式⑴的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽， 其中 R1表不選自以下的基團(tuán)=C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、苯基， 其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)取代基取代，所述取代基選自以下組中: 羥基、C1-C6-烷氧基_ ; R2表示選自以下的基團(tuán):
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式(Ia)的化合物，
4.如權(quán)利要求1、2或3之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中 R1表不選自以下的基團(tuán)=C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-， 其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基； R2表示選自以下的基團(tuán):
5.如權(quán)利要求1、2或3之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，



6.如權(quán)利要求1所述的通式(Ia)的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，
7.如權(quán)利要求1或6所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽， 其中 R1表示選自以下的基團(tuán):甲基、羥基乙基-; R2表示選自以下的基團(tuán): ，4-氟-2-甲氧基苯基-、2_ (節(jié)氧基)-4-氟苯基-、2_[ (3-氟芐基)氧基]苯基-、 ，4-氯-2_(環(huán)戍基氧基)苯基-、5_氟-2_[ (3-氟芐基)氧基]苯基_ ; R3表示選自以下的基團(tuán):氫原子、氟原子； R4表示選自以下的基團(tuán):氫原子、氟原子。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自: ， 4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 ，4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 ，4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、，4-[2-(芐氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、，4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 ，4-(2，2_二氟-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺、，4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、N- {3-[(環(huán)己基磺?；?甲基]苯基} -4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-1, 3，5-三嗪-2-胺、，4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪-2-胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(3,4-二氫-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5_三嗪_2_胺、 4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 2-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}芐基)磺酰基]乙醇、 4-[2-( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(2，2，2_三氟乙氧基)苯基]-1，3，5-三嗪_2_胺、 N- {3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基} -4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(2, 3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪_2_胺、 N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_4_(2，2, 3，3-四氟-2，3- 二氫-1，4-苯并二A惡英-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[5_氟-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{2-[(2H3)甲基氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(4_氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(3_氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(2_氯芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(3_氯芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、` 4-[4_氯-2-(環(huán)戊基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{5-氟-2-[(2-氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4- {5-氟-2- [ (3-氟芐基)氧基]苯基} -N- {3-[(甲基磺?；?甲基]苯基} -1，3，5-三嗪_2_胺、 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-氟-3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(3-氯芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(苯基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、N- {3-[(環(huán)戊基磺?；?甲基]苯基} -4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺、4-{2-[(4-氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4- {5-氟-2- [ (3-氟芐基)氧基]苯基} -N- {3-[(丙-2_基橫酸基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 N-{5-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4_氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5_三嗪_2_胺、 N- {3-[(環(huán)丙基磺?；?甲基]苯基} -4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺、4-[2-(環(huán)丙基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、4-(2-丁氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、4-[4_氟-2-(戊氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、` 4-[4-氟-2-(己氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5-三嗪-2-胺、4-{4_氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[2-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{4_氟-2-[(l-甲基環(huán)丙基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4- [4-氟-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-N- {3-[(甲基磺?；?甲基]-苯基} -1，3，5-三嗪_2_胺、 4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-(2-環(huán)戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[4_氟-2-(3-氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪-2-胺、4-[2-(環(huán)丁基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-(環(huán)己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[4_氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[4_氟-2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}_1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-( 丁 -2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[2-(2_環(huán)己基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-(環(huán)丁基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-[2-(環(huán)戊基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、` 4-{4_氟-2-[(l-氟環(huán)己基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4-氟-2-[(IR)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 消旋4-[4_氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(4-氟-2-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4-氟-2-[(2-氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(2，3，4-三氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]-苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(2，4，5-三氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{2-[(4-氯芐基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{4_氟-2-[(4-甲基芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]-苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4-氟-2-[(IR)-1-苯基乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{2-[(2，3_ 二氟芐基)-氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{2-[(2，5-二氟芐基)-氧基]-4-氟苯基}4-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(3-甲基芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?-甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4_氟-2-[(2，3，5-三氟芐基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]-苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、` 4-{2-[(3-氯芐基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5_三嗪_2_胺、 4-{2-[(3，4_ 二氟-芐基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-{2-[(2_氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺?；?_甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺?；?甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-({5-氟-2-[4-({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯氧基}甲基)_節(jié)腈， 或其鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，其用于過(guò)度增殖性病癥、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的治療和/或預(yù)防。
10.藥物組合，其包含如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物與至少一種或多種另外的活性成分的組合。
11.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的佐劑的組合。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合，其用于過(guò)度增殖性病癥、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的治療和/或預(yù)防。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其用于過(guò)度增殖性病癥、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的治療和/或預(yù)防。
14.通式(3)或(3a)的化合物
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK103476759SQ201280019047
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月19日
【發(fā)明者】U·呂金, R·博爾曼, A·肖爾茨, G·西邁斯特, M·J·格諾特, U·伯默, G·魯特爾, C·舒爾茨-法登雷希特, D·科澤蒙德, P·利瑙 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司, 拜耳醫(yī)藥股份有限公司