專(zhuān)利名稱(chēng)：一種1,2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)發(fā)光底物的合成，特別涉及一種1，2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
化學(xué)發(fā)光分析技術(shù)具有靈敏度高、檢測(cè)范圍寬、特異性好、測(cè)定迅速等優(yōu)點(diǎn)而受到醫(yī)學(xué)界和生物界的廣泛重視?；瘜W(xué)發(fā)光檢測(cè)是利用物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的光能，即從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)時(shí)釋放的能量，發(fā)光強(qiáng)度即反應(yīng)靈敏度決定于躍遷時(shí)量子產(chǎn)率的高低。但國(guó)內(nèi)目前廣泛應(yīng)用的化學(xué)發(fā)光試劑主要有魯米諾和三氯苯基草酸酯兩大類(lèi)，它們普遍存在量子效率低的缺陷，前者量子效率僅為1% 2%，后者最高也僅在25%左右。在眾多的化學(xué)發(fā)光分子當(dāng)中，(金鋼烷)一 1，2 —二氧環(huán)乙烷類(lèi)是發(fā)光效率最高的一類(lèi)，常用于化學(xué)發(fā)光免疫分析的有 AMPPD、CSPD CDP — Star。CDP — Star [3- (5，—氯一2，-螺旋金剛烷)_4_ 甲氧基-4- (4”-氯一 3” 一磷氧酰)苯基-1，2- 二氧環(huán)乙烷]是繼AMPH)后合成的堿性磷酸酶(ALP)酶解化學(xué)發(fā)光底物，它的發(fā)光性能優(yōu)于AMPH) =CDP 一 Star較AMPTO穩(wěn)定；非酶解性的水解程度更低；酶解速度更快，達(dá)到最大光信號(hào)只需要相當(dāng)于AMPH)時(shí)間的一半；且發(fā)光信號(hào)更強(qiáng)，信噪比更高；CDP - Star是目前最理想的ALP酶解化學(xué)發(fā)光底物。但由于其合成條件較為苛刻，導(dǎo)致其價(jià)格較高，限制了其大規(guī)模的發(fā)展使用。美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5582980)用亞磷酸三乙酯與4 一氯一 3 —甲氧基苯甲醛縮乙酯反應(yīng)生成相應(yīng)的膦酸酯，然后與5 —氯一 2 —金剛燒酮在強(qiáng)堿作用下發(fā)生Witting-Horner反應(yīng)制備出關(guān)鍵中間體取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷，然后通過(guò)常規(guī)的光敏氧化制備CDP - Star (見(jiàn)

圖1所示)。這種制備方法工藝復(fù)雜，中間體制備要進(jìn)行多步反應(yīng)，分離純化較為困難，收率較低，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種1，2_ 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化學(xué)發(fā)光底物的制備方法，特別是[3- (5’-氯-2’-螺旋金剛烷)-4-甲氧基-4- (4”_氯-3”-磷氧酰)苯基-1，2-二氧環(huán)乙烷](CDP-Star)的合成新方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:本發(fā)明提供一種式(I )所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，所述方法為:
(I)以式(II)所示5-氯-2-金剛烷酮和式(III)所示4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯為原料，在催化劑和三乙胺a的作用下，于有機(jī)溶劑中，在超聲波下通過(guò)McMurry反應(yīng)制備出式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷；所述催化劑為無(wú)水四氯化鈦與金屬鋰、金屬鋁或金屬鎂中的一種或兩種任意比例的混合物；所述5-氯-2-金剛烷酮與4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯投料物質(zhì)的量之比為1:1飛；(2)將步驟(I)制備的式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷通過(guò)光敏氧化反應(yīng)制備式(I )所示的1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物；

權(quán)利要求
1.一種式(I )所示1，2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述方法為:(I)以式(II)所示5-氯-2-金剛烷酮和式(III)所示4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯為原料，在催化劑和三乙胺的作用下，于有機(jī)容劑中，在超聲波下反應(yīng)制備出式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷；所述催化劑為無(wú)水四氯化鈦與金屬鋰、金屬鋁或金屬鎂中的一種或兩種任意比例的混合物；所述5-氯-2-金剛烷酮與4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯投料物質(zhì)的量之比為1:1飛；(2)將步驟(I)制備的式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷通過(guò)光敏氧化反應(yīng)制備式(I )所示的1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物；
2.如權(quán)利要求1所述式(I)所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述超聲波頻率為25 60KHz。
3.如權(quán)利要求1所述式(I)所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(I)按如下方法進(jìn)行:(I)將無(wú)水四氯化鈦與有機(jī)溶劑a混合，通入氮?dú)?，加入金屬元素，?5飛OKHz的超聲波下反應(yīng)l(T60min，再加入三乙胺a，在回流狀態(tài)下緩慢滴加5-氯-2-金剛烷酮和4-氯-3 -羥基苯甲酸甲酯的有機(jī)溶劑b混合液，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)0.5^3h,獲得反應(yīng)液a，將反應(yīng)液a后處理，獲得式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷；所述金屬元素為鋰、鋁或鎂中的一種或兩種任意比例的混合物；所述5-氯-2-金剛烷酮與4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯投料物質(zhì)的量之比為1:1飛；所述5-氯-2-金剛烷酮與無(wú)水四氯化鈦物質(zhì)的量之比為I 10 ;所述無(wú)水四氯化鈦與金屬元素總的物質(zhì)的量之比為1:廣10 ;所述有機(jī)溶劑a為乙酸乙酯或四氫呋喃，所述有機(jī)溶劑b與有機(jī)溶劑a相同O
4.如權(quán)利要求3所述式(I)所示1，2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑a和有機(jī)溶劑b總的體積用量以5-氯-2-金剛烷酮物質(zhì)的量計(jì)為2飛ml/mmol。
5.如權(quán)利要求3所述式(I)所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述三乙胺a的體積用量以5-氯-2-金剛燒酮的質(zhì)量計(jì)為0.5 5ml/mmol。
6.如權(quán)利要求3所述式(I)所示1，2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)液a后處理的方法為:反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液a冷卻至室溫后,用飽和碳酸氫鈉水溶液或乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌至pH值為中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾餅以體積比1:10的乙酸乙酯與環(huán)己烷混合液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，TLC跟蹤檢測(cè)，收集含目標(biāo)組分的洗脫液，干燥，獲得所述式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉燒基金剛燒。
7.如權(quán)利要求1所述式(I)所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)所述方法按如下步驟進(jìn)行:將式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷溶于二氯甲烷a中，加入無(wú)水三乙胺b中，冰水冷卻至Γ Ο 后，緩慢滴加三氯化磷，滴加過(guò)程中用無(wú)水三乙胺c調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為擴(kuò)10，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5^3h，將反應(yīng)液加入25°C、·1mol/L氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)l 6h，獲得反應(yīng)液b，然后將反應(yīng)液b用二氯甲烷b洗滌、減壓濃縮，將濃縮液置于冰箱內(nèi)靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅干燥，獲得式(V )所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亞甲基]-5-氯金剛烷二鈉鹽；然后將式(V)所示化合物溶于二氯甲烷c后與四氯四碘熒光素二鈉混合形成混合液，緩慢地向混合液中通入氧氣5 30分鐘，然后冷卻至-3(T-70°C，繼續(xù)通入氧氣，同時(shí)用1000瓦高壓鈉燈照射2 10h，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉溶劑，然后用體積比2 10:1的戊烷/甲苯重結(jié)晶，獲得式(I )所示的·1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物；所述三氯化磷與取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量比為1飛:1 ;所述無(wú)水三乙胺b的體積用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量計(jì)為·0.Γ2.0ml/mmol ;所述氫氧化鈉水溶液中氫氧化鈉與取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量比為2 20:1，所述二氯甲烷a體積用量以式(IV)所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為2 10ml/mmol，所述二氯甲烷c體積用量以式(V)所示化合物質(zhì)量計(jì)為5(T300ml/g ;所述四氯四碘突光素二鈉與式(V)所示化合物質(zhì)量比為0.2^1:1 ；
8.如權(quán)利要求1所述式(I )所示1，2- 二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述方法按如下步驟進(jìn)行:(I)將無(wú)水四氯化鈦與有機(jī)溶劑a混合，通入氮?dú)猓偌尤虢饘僭?，?5 40KHz的超聲波下反應(yīng)l(T20min，加入三乙胺a，在回流狀態(tài)下緩慢滴加·5-氯-2-金剛烷酮和4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯的有機(jī)溶劑b混合液，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)f 2h,將反應(yīng)液a冷卻至室溫后,用乙酸乙酯或飽和碳酸氫鈉溶液萃取三次，合并有機(jī)層并用飽和氯化鈉溶液洗滌至PH值為中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾餅以體積比1:10的乙酸乙酯與環(huán)己烷混合液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，TLC跟蹤檢測(cè)，收集含目標(biāo)組分的洗脫液，干燥，獲得所述式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷；所述金屬元素為金屬鋰、金屬鋁、金屬鎂中的一種或兩種任意比例的混合物或兩種以上任意比例的混合物；所述5-氯-2-金剛烷酮與4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯投料物質(zhì)的量之比為1:1.5^3 ;所述·5-氯-2-金剛烷酮與無(wú)水四氯化鈦的物質(zhì)的量之比為1:1.5^3 ;所述無(wú)水四氯化鈦與金屬元素總的物質(zhì)的量之比為1:2飛；所述有機(jī)溶劑a為乙酸乙酯或四氫呋喃，所述有機(jī)溶劑b與有機(jī)溶劑a相同；所述有機(jī)溶劑a和有機(jī)溶劑b總的體積用量以5-氯-2-金剛烷酮物質(zhì)的量計(jì)為2.5 5ml/mmol，所述三乙胺a的體積用量以5-氯-2-金剛烷酮物質(zhì)的量計(jì)為·0.5 2.0ml/mmol ；(2)將式(IV)所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷溶于二氯甲烷a中，加入無(wú)水三乙胺b，冰水冷卻至5 8°C后，緩慢滴加三氯化磷，滴加過(guò)程中用無(wú)水三乙胺c調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為9 10，滴加完畢后繼續(xù)攪拌45 120min，將反應(yīng)液加入25°C、lmol/L氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)2h，獲得反應(yīng)液b，然后將反應(yīng)液b用二氯甲烷b洗滌、減壓濃縮，將濃縮液置于冰箱內(nèi)冷卻靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅干燥，獲得式(V)所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亞甲基]-5-氯金剛烷二鈉鹽；然后將式(V)所示化合物溶于二氯甲烷c后，再加入四氯四碘熒光素二鈉形成混合液，緩慢地向混合液中通入氧氣1(Γ15分鐘，然后在裝有干冰/異丙醇的真空瓶中冷卻至-45'60°C，繼續(xù)通入氧氣，同時(shí)用1000瓦高壓鈉燈照射6 8h，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉溶劑，然后用體積比3飛:1的戊烷/甲苯重結(jié)晶，獲得式(I )所示的1，2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物；所述無(wú)水三乙胺b體積用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量計(jì)為0.8^1.5ml/mmol ;所述三氯化磷與取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量比為2 3:1 ;所述氫氧化鈉水溶液中氫氧化鈉與取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷物質(zhì)的量比為5 15:1 ;所述四氯四碘熒光素二鈉與式(V)所示化合物質(zhì)量比為0.Γ0.8:1，所述二氯甲烷a體積用量以式(IV)所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為rSml/mmol，所述二氯甲烷c體積用量以式 (V)所示化合物質(zhì)量計(jì)為15(T200ml/g。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種1,2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物的合成方法以5-氯-2-金剛烷酮和4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯為原料，在催化劑和三乙胺的作用下，于有機(jī)溶劑中，在超聲波下反應(yīng)制備取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷；將取代苯基甲氧基甲叉烷基金剛烷通過(guò)光敏氧化反應(yīng)制備1,2-二氧環(huán)乙烷類(lèi)化合物；本發(fā)明使用的新催化體系都是已經(jīng)規(guī)?；a(chǎn)的普通商品，危險(xiǎn)性低，比較容易實(shí)現(xiàn)工藝放大及產(chǎn)業(yè)化；與傳統(tǒng)的有機(jī)合成方法比較，本發(fā)明采用超聲輻射可以改善反應(yīng)條件、降低反應(yīng)溫度、加快反應(yīng)速度、提高反應(yīng)收率。
文檔編號(hào)C07F9/655GK103073589SQ20121059892
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月30日
發(fā)明者焦艷華, 何睿, 梁媛媛, 陳燦玉, 章鵬飛 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué)