專利名稱：一種(2r,3s)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備阿扎那韋的中間體，更具體的說，涉及一種(2R，3S)_環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿扎那韋(Atazanavir)是瑞士諾華公司1996-1997年開發(fā)的具有抗病毒活性的雜環(huán)氮雜己烷衍生物，1998年美國施貴寶公司研制開發(fā)了新氮雜肽類蛋白酶抑制劑硫酸阿扎那韋，該藥于2003年6月在美國上市，主要與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物聯(lián)用治療HIV病毒感染，由于它每日僅服用I次，比其他抗HIV病毒感染藥物吸收迅速、血脂異常輕微，能降低HIV患者心血管風(fēng)險性，而且與其他蛋白酶抑制劑相比，在服藥期間不干擾正常的飲食，是目前治療艾滋病的首選藥物，其具有高選擇性、高效性、耐受性好等特點(diǎn)。目前阿扎那韋主要以化合物(2R，3S)_環(huán)氧化氨基苯丁烷[該化合物的全稱為(2R, 3S) -3-叔丁氧羰基氨基-1，2-環(huán)氧基-4-苯基丁烷，簡稱(2R，3S) BOC-E，該化合物的CAS號為98760-08-8)]為中間原料制備得到，而國內(nèi)外合成該中間體(2R，3S)BOC-E的主要方法如下如美國專利(授權(quán)公告號US6344572B1)公開了一種以1_鹵_2_羥基_3_氨基-4-苯基丁烷衍生物為原料，經(jīng)極性溶劑溶解后，滴加堿液進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，然后除去部分水，再將有機(jī)層滴入大量水中進(jìn)行析晶，攪拌過夜后過濾，濾餅經(jīng)常溫真空干燥得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氣基_1，2-環(huán)氧基-4-苯基丁燒,收率93%,純度99. 8%。又如歐洲專利申請(公開號EP1215209A1)公開了一種以(2R，3S)_3_叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4 -苯基丁烷為原料，溶解在可與水混溶的極性溶劑中，然后加堿液進(jìn)行環(huán)合，環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后，滴加大量的水進(jìn)行析晶，攪拌過夜過濾，濾餅在35°C下真空干燥，得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氛基_1，2-環(huán)氧基_4_苯基丁燒。上述文獻(xiàn)中涉及的方法均是采用能夠溶解于水的極性溶劑作為反應(yīng)溶劑，且在析晶過程中需要使用大量的水來進(jìn)行析晶，這些方法中所用的溶劑能夠溶解于水中，不但增加了產(chǎn)品在水中的溶解性，降低了產(chǎn)品收率，同時還增加了廢水處理，溶劑損耗量大；且在析晶過程中滴加大量的水進(jìn)行析晶，從而使最后得到的產(chǎn)品中中含有較多水分，對產(chǎn)品的烘干要求較高，不易于烘干。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種(2R，3S)_環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，解決現(xiàn)有的完全采用易溶于水的溶劑作為反應(yīng)溶劑而用大量水析晶使溶劑損耗大和產(chǎn)品不易烘干的技術(shù)問題。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，該方法包括以下步驟在非極性溶劑中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度為(TC 40°C，反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層除去水相，將有機(jī)相降溫進(jìn)行析晶，得到式II化合物(2R, 3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷；
權(quán)利要求
1.一種(2R，3S)_環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 在非極性溶劑中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度為0°C 40°C，反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層除去水相，將有機(jī)相降溫進(jìn)行析晶，得到式II化合物(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的鹵素選自氯、溴中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑中混有極性溶劑，且所述的極性溶劑與非極性溶劑的體積比為1:2 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑選自石油醚、戊烷、已烷、環(huán)戊烷、環(huán)已烷中的一種或幾種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的堿性水溶液中所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度為15°C 25°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的(2R，3S)_環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述析晶的溫度為_5°C 5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑選自C1 C4的醇溶劑、C3 C4的酮溶劑中一種或幾種混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述極性溶劑為乙醇與丙酮的混合溶劑，且乙醇與丙酮的體積比為1:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2R，3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑的體積與式I化合物的重量比為10 15 :1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(2R,3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的完全采用易溶于水的溶劑作為反應(yīng)溶劑且用大量水析晶所存在的技術(shù)問題。提供一種(2R,3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷的制備方法，該方法包括在非極性溶劑中，使式(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，靜置分層除去水相、析晶，得到(2R,3S)-環(huán)氧化氨基苯丁烷。本發(fā)明的方法具有合成路線短，工藝簡化，且具有溶劑損耗小，生產(chǎn)成本低，采用溶劑析晶更易于烘干，最終產(chǎn)品摩爾收率達(dá)到96%以上，純度達(dá)到99.5%以上。
文檔編號C07D303/36GK103044361SQ20121059209
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月30日
發(fā)明者王玉鋼, 徐斌, 譚良志 申請人:臺州市知青化工有限公司