專利名稱：17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種留族化合物的合成方法，具體涉及一種17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
留族化合物17-羥基四氫吡喃醚的種類繁多，在留體藥物羥基保護(hù)和脫保護(hù)的合成反應(yīng)中有著重要的應(yīng)用價(jià)值。一方面由于此類化合物對強(qiáng)堿、格氏試劑、烷基鋰、金屬氫化物、氧化試劑、烷基化和酰基化試劑等均表現(xiàn)出特別的穩(wěn)定性，且易于在溫和條件下脫除，并且羥基保護(hù)試劑二氫吡喃具有價(jià)廉易得，易于存放等有利條件，極大地豐富了 17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的品種；另一方面由于甾體藥物比如睪酮的17β-羥基在體內(nèi)容易代謝失活，如果制成睪酮四氫吡喃醚衍生物后在體內(nèi)先經(jīng)酶的催化，再釋放出睪酮與受體結(jié)合從而產(chǎn)生藥效，可以達(dá)到提高藥物的脂溶性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、提高生物利用率、延長藥物作用時(shí)間的目的。中國專利CN01139147. 2公開了一種甾族化合物四氫吡喃醚的制備方法，是以I-睪酮為原料在苯作為溶劑、對甲苯磺酸作為催化劑、工作壓力O. IMPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后處理得到粗品。因催化劑對甲苯磺酸的酸性較強(qiáng)導(dǎo)致雜質(zhì)成分較多，需要采用過硅膠柱層析分離方式拿出產(chǎn)品。該方法在制備過程中使用到一類毒性溶劑苯而且需要加壓反應(yīng)，增大了工業(yè)化生產(chǎn)的難度和環(huán)保壓力；因副產(chǎn)物較多，在精制過程因副產(chǎn)物較多需要采用過硅膠柱層析方式，不僅增大了企業(yè)的生產(chǎn)成本，也限制了該類產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種工藝簡便，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是一種17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，具有以下步驟
醚化反應(yīng)攪拌下使17-羥基留族化合物、非質(zhì)子溶劑、緩沖試劑、催化劑以及二氫吡喃的的體系在室溫至回流溫度下發(fā)生醚化反應(yīng)；
分離、純化反應(yīng)完全后，經(jīng)飽和鹽水水洗、減壓濃縮、醇類溶劑置換后、加入溶析劑得到17-羥基四氫吡喃醚留族化合物。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)行 O醚化反應(yīng)攪拌下使17-羥基留族化合物、非質(zhì)子溶劑、緩沖劑、催化劑以及二氫吡喃的的體系在室溫至回流溫度下發(fā)生醚化反應(yīng)； 2)分離、純化反應(yīng)完全后，經(jīng)飽和鹽水水洗、減壓濃縮、醇類溶劑置換后、加入溶析劑得到17-羥基四氫吡喃醚留族化合物； 反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于醚化反應(yīng)步驟中所述的非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于醚化反應(yīng)步驟中所述的緩沖試劑為三乙胺，催化劑為對甲苯磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于分離、純化步驟中所述的醇類溶劑為甲醇或者乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于分離、純化步驟中所述的溶析劑為異丙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5之一所述的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物的合成方法，其特征在于醚化反應(yīng)步驟中的17-羥基留族化合物為睪酮、I-睪酮、雄諾龍、諾龍或?qū)毜ね蛛x、純化步驟中的17-羥基四氫吡喃醚留族化合物則相應(yīng)為睪酮四氫吡喃醚、I-睪酮四氫吡喃醚、雄諾龍四氫吡喃醚、諾龍四氫吡喃醚或?qū)毜ね臍溥拎选?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法，以具有17-羥基的甾族化合物為原料，將原料溶解于非質(zhì)子溶劑中，依次加入緩沖試劑和催化劑，攪拌均勻后再加入二氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完全后，經(jīng)飽和鹽水水洗、減壓濃縮、醇類溶劑置換后、加入溶析劑得到17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物。所述的甾族化合物為睪酮、1-睪酮、雄諾龍、諾龍、或?qū)毜ね?。本發(fā)明的方法具有反應(yīng)溫和，副產(chǎn)物少，工藝流程簡短，適合于此類甾族化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J17/00GK102964417SQ20121050016
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者王勇, 李新宇, 付林, 廖俊, 徐勇 申請人:華中藥業(yè)股份有限公司