專利名稱：甘露六煙酯的改進(jìn)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體地說(shuō)是甘露六煙酯的改進(jìn)制備方法。
背景技術(shù)：
甘露六煙酯是一種心血管藥物，具有擴(kuò)張血管與降低血脂作用，臨床用于治療冠心病、腦血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂癥。甘露六煙酯與同類藥物一肌醇煙酸酯和山梨醇煙酸酯比較，在體內(nèi)比其它兩者更易水解、藥效發(fā)揮更快，并且還能緩解煙酸本身的 強(qiáng)烈擴(kuò)張末梢作用產(chǎn)生的顏面潮紅和胃腸不適等副作用。隨著世界和中國(guó)老齡化現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重，甘露六煙酯作為高效降壓降血脂藥物，屬于老年人最為需求的抗腫瘤藥物、心血管藥物、減肥藥三類藥品范疇，市場(chǎng)前景非常廣闊。甘露六煙酯現(xiàn)有生產(chǎn)工藝是將煙酸、催化量吡啶和大幅過(guò)量的氯化亞砜反應(yīng)，然后蒸餾去除過(guò)量氯化亞砜、分離提純得到中間體煙酰氯鹽酸鹽；在煙酰氯鹽酸鹽和吡啶的混合液中，分次加入甘露醇進(jìn)行反應(yīng)，然后加水析出直接在PH3 4的體系中分離得到甘露六煙酯粗品；粗品經(jīng)過(guò)干燥后再于大量溶劑N，N- 二甲基甲酰胺中脫色過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到甘露六煙酯精品。上述生產(chǎn)工藝操作步驟多，中間體煙酰氯鹽酸鹽的分離純化和甘露六煙酯易溶于酸的性質(zhì)都造成不必要的產(chǎn)物損失。另外，在精制工序使用大量N，N- 二甲基甲酰胺作為溶劑，存在以下問(wèn)題1.甘露六煙酯在N，N-二甲基甲酰胺中溶解度不大，為了保證溶清必須使用大倍量溶劑，同時(shí)為了保證精制收率必須進(jìn)行減壓濃縮方式蒸出大部分溶劑。這樣不僅增大了溶劑消耗，而且也降低了精制設(shè)備的批生產(chǎn)能力；2.N，N-二甲基甲酰胺為二類毒性溶劑，在原料藥生產(chǎn)中限制使用，對(duì)操作人員的肝功能、腎功能毒害較大，并由于該溶劑在精制工序使用，勢(shì)必影響甘露六煙酯的出口銷售；3.工業(yè)化生產(chǎn)中，為了降低生產(chǎn)成本必須對(duì)減壓蒸出的N，N- 二甲基甲酰胺母液進(jìn)行蒸餾、脫水等處理，合格后套用。這樣增大了溶劑回收崗位的負(fù)擔(dān)?；谏鲜鲈?，有必要開發(fā)一種合成反應(yīng)操作步驟簡(jiǎn)短、設(shè)備批生產(chǎn)能力大、在精制工序采用低毒或無(wú)毒溶劑代替N，N-二甲基甲酰胺的甘露六煙酯制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種甘露六煙酯的制備方法。本發(fā)明的甘露六煙酯制備方法包括下列步驟
酰氯化反應(yīng)將含水分不超過(guò)O. 3%的吡啶200kg，加入預(yù)先烘干的1000L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入煙酸100kg，攪拌均勻后在冷卻條件下滴加氯化亞砜106 116kg，加完后控制I小時(shí)以上緩慢升溫至60 65°C，保溫反應(yīng)4 6小時(shí)；
酯化反應(yīng)在冷卻條件下分次加入甘露醇27 29kg，加完甘露醇后加熱升溫至85 90°C，保溫反應(yīng)2 3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至50°C以下，滴加少量水，待體系溫度下降后繼續(xù)加水至加水總量為100kg，然后降溫至10°C以下,再滴加質(zhì)量百分比濃度為10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。然后離心，甩干后再用熱純化水洗，洗滌至基本無(wú)吡啶后繼續(xù)甩干得甘露六煙酯粗品；
脫色精制將甘露六煙酯粗品濕料加至300kg純化水中攪拌均勻，滴加質(zhì)量百分比濃度為35%以上的精制鹽酸至全部溶清，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加活性炭脫色過(guò)濾，濾液降溫后用質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。離心甩干，再用熱純化水洗，甩干、烘干得甘露六煙酯精品。本發(fā)明的有益效果是與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1.酰氯化反應(yīng)僅用稍過(guò)量的氯化亞砜，可大幅降低氯化亞砜的原料消耗，節(jié)約原料成本，并有助于改善生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的環(huán)境；
2.酰氯化和酯化兩步反應(yīng)以“一鍋法”完成，無(wú)需對(duì)中間體煙酰氯鹽酸鹽進(jìn)行分離和提純，減少了操作步驟和產(chǎn)物損失，從而縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本；
3.酰氯化和酯化兩步反應(yīng)“一鍋法”完成以后，采用加堿中和的后處理方式。甘露六煙酷易溶于fe，在后處理加水后反應(yīng)體系的pH為3 4,加喊中和有助于體系中的廣品充分析出，從而提聞了粗廣品的收率；
4.精制工序采用水作為溶劑進(jìn)行酸溶脫色、加堿析出的方式替代需要使用大量二類毒性溶劑N，N- 二甲基甲酰胺的傳統(tǒng)脫色精制方式，不僅大幅降低了精制工序的原料消耗、改善了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的操作環(huán)境，而且減輕了溶劑回收崗位的負(fù)擔(dān)、避免了套用溶劑所帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量的不穩(wěn)定性，并使得精制設(shè)備的批生產(chǎn)能力提高了 4 5倍。
具體實(shí)施例方式為了簡(jiǎn)單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)厥÷粤斯Ｒ?guī)生產(chǎn)方法的描述，以免那些不必要的細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。本發(fā)明所述的“一鍋法”是指在酰氯化和酯化反應(yīng)中，將參與反應(yīng)的原料同時(shí)或先后加入到反應(yīng)器中反應(yīng)，且在獲得目標(biāo)產(chǎn)物前無(wú)需進(jìn)行分離和純化的制備方法。以下用實(shí)例對(duì)本發(fā)明做舉例說(shuō)明，這些實(shí)例旨在幫助了解本發(fā)明的技術(shù)手段。但應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是示例性的，本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例I
酰氯化反應(yīng)將含水分不超過(guò)O. 3%的吡啶200kg，加入預(yù)先烘干的1000L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入煙酸100kg，攪拌均勻后在冷卻條件下滴加氯化亞砜106kg，加完后控制I小時(shí)以上緩慢升溫至60 65°C，保溫反應(yīng)6小時(shí)；
酯化反應(yīng)在冷卻條件下分次加入甘露醇27kg，加完甘露醇后加熱升溫至85 90°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至50°C以下，滴加少量水，待體系溫度下降后繼續(xù)加水至加水總量為100kg，然后降溫至10°C以下，再滴加質(zhì)量百分比濃度為10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。然后離心，甩干后再用熱純化水洗，洗滌至基本無(wú)吡啶后繼續(xù)甩干得甘露六煙酯粗品；
脫色精制將甘露六煙酯粗品濕料加至純化水300kg中攪拌均勻，滴加質(zhì)量百分比濃度為35%以上的精制鹽酸至全部溶清，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加活性炭脫色過(guò)濾，濾液降溫后用質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。離心甩干，再用熱純化水洗，甩干、烘干得甘露六煙酯精品79. 5kg，干含量99. 79%。
實(shí)施例2
酰氯化反應(yīng)將含水分不超過(guò)O. 3%的吡啶200kg，加入預(yù)先烘干的1000L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入煙酸100kg，攪拌均勻后在冷卻條件下滴加氯化亞砜116kg，加完后控制I小時(shí)以上緩慢升溫至60 65°C，保溫反應(yīng)4小時(shí)；
酯化反應(yīng)在冷卻條件下分次加入甘露醇29kg，加完甘露醇后加熱升溫至85 90°C，保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至50°C以下，滴加少量水，待體系溫度下降后繼續(xù)加水至加水總量為100kg，然后降溫至10°C以下，再滴加質(zhì)量百分比濃度為10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。然后離心，甩干后再用熱純化水洗，洗滌至基本無(wú)吡啶后繼續(xù)甩干得甘露六煙酯粗品；
脫色精制將甘露六煙酯粗品濕料加至純化水300kg中攪拌均勻，滴加質(zhì)量百分比濃度為35%以上的精制鹽酸至全部溶清，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加活性炭脫色過(guò)濾，濾液降溫后用質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O。離心甩干，再用熱純化水洗，甩干、烘干得甘露六煙酯精品80. 1kg，干含量100. 03%。
權(quán)利要求
1.一種甘露六煙酯的制備方法，其特征在于所述的制備方法按照如下步驟進(jìn)行 1)酰氯化反應(yīng)將含水分不超過(guò)O.3%的吡啶200kg，加入預(yù)先烘干的1000L搪玻璃反應(yīng)爸中，攪拌狀態(tài)下加入煙酸100kg,攪拌均勻后在冷卻條件下滴加氯化亞砜106 116kg,加完后控制I小時(shí)以上緩慢升溫至60 65°C，保溫反應(yīng)4 6小時(shí)； 2)酯化反應(yīng)在冷卻條件下分次加入甘露醇27 29kg，加完甘露醇后加熱升溫至85 90°C，保溫反應(yīng)2 3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至50°C以下，滴加少量水，待體系溫度下降后繼續(xù)加水至加水總量為100kg，然后降溫至10°C以下,再滴加質(zhì)量百分比濃度為10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. 0，然后離心，甩干后再用熱純化水洗，洗滌至基本無(wú)吡啶后繼續(xù)甩干得甘露六煙酯粗品； 3)脫色精制將甘露六煙酯粗品濕料加至300kg純化水中攪拌均勻，滴加質(zhì)量百分比濃度為35%以上的精制鹽酸至全部溶清，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加活性炭脫色過(guò)濾，濾液降溫 后用質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸鈉水溶液調(diào)pH至6. 7 7. O,離心甩干，再用熱純化水洗，甩干、烘干得甘露六煙酯精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種甘露六煙酯的制備方法，其特征在于酰氯化和酯化兩步反應(yīng)以“一鍋法”完成，無(wú)需對(duì)中間體煙酰氯鹽酸鹽進(jìn)行分離和提純。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甘露六煙酯的制備方法,以煙酸、氯化亞砜、甘露醇為主要原料，經(jīng)酰氯化、酯化、精制等工序制備，所述的酰氯化和酯化兩步反應(yīng)以“一鍋法”完成，并在反應(yīng)后處理中采用加堿中和方式使產(chǎn)品充分析出；在精制工序采用水作為溶劑進(jìn)行酸溶脫色、加堿析出的方式替代現(xiàn)有的需要使用大量二類毒性溶劑N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行脫色精制的傳統(tǒng)工藝。本發(fā)明的合成方法無(wú)需對(duì)中間體進(jìn)行分離和提純，粗品不需烘干可直接進(jìn)行精制，減少了操作步驟，縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/803GK102964298SQ20121049944
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者王勇, 李新宇, 付林, 廖俊, 薛俊, 徐勇 申請(qǐng)人:華中藥業(yè)股份有限公司