專(zhuān)利名稱(chēng)：3-乙炔基-4-氟苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗腫瘤治療藥物的一種重要中間體化合物3-乙炔基-4-氟苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)有關(guān)方面數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年癌癥死亡人數(shù)約為700萬(wàn)人，其中24%發(fā)生在中國(guó)，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，腫瘤靶向型化療藥物的出現(xiàn)給腫瘤化學(xué)治療帶來(lái)了新的方向。作為生物靶向抗癌藥物，腫瘤靶向型化療藥物的作用機(jī)制與傳統(tǒng)的化療不同，腫瘤靶向型化療藥物針對(duì)性地作用于腫瘤細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)和增殖。通常，腫瘤靶向型化療藥物的靶點(diǎn)是人體表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，該受體用于傳遞腫瘤的“生長(zhǎng)信號(hào)”，在多種腫瘤形成及生長(zhǎng)的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。腫瘤靶向型化療藥物通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體上的一種特定的酶，阻斷“生長(zhǎng)信號(hào)”，從而阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，腫瘤靶向型化療藥物的最大的特點(diǎn)是 殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的影響非常小，患者耐受性和生活質(zhì)量都得到提高。鑒于腫瘤靶向型化療藥物的重要價(jià)值，近年來(lái)人們對(duì)藥物本身及其合成方法進(jìn)行了廣泛的研究。3-乙炔基-4-氟苯胺作為腫瘤靶向型化療藥物的重要中間體，受到人們的廣泛關(guān)注。目前用于制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法通常是用氯化鈀或者醋酸鈀作催化劑(US2009/076044，W02008/033747有所提到)。然而這種方法涉及到昂貴的試劑和復(fù)雜的反應(yīng)條件，且催化劑的使用量較大，并且后處理繁瑣困難、收率極低，并不適合大量制備。因此，科研人員仍在不斷尋求更為簡(jiǎn)易和成本較低的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決以上提到的以及其它一些可能存在于現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種利用3-R-4-氟硝基苯作為原料來(lái)制備3-乙炔基-4-氟苯胺的新方法，使用四二苯基磷鈀作為催化劑，所述方法不僅工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫和、易于控制，而且原料和試劑都容易獲得，成本低，三廢少。此外，本發(fā)明方法所得到的產(chǎn)物產(chǎn)率高，產(chǎn)品純化簡(jiǎn)單，純度高。所述方法的工藝路線如下
F二Si ZFSi、F
NO2NO2NH2NH2
abc
R=CI , Br ,I
具體而言，所述工藝路線通過(guò)以下幾個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)a.將3-R-4-氟硝基苯(起始原料a)與三甲基硅乙炔在堿性條件下反應(yīng)制備((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷(中間體b)；b.將步驟a得到的中間體b，即((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，還原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺(中間體c)；C.將步驟b得到的中間體C，即4-氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺，在堿性條件下脫掉二甲基娃燒得到3-乙塊基-4-氟苯胺。在上述合成中間體b步驟中，采用四三苯基磷鈀作為催化劑，四三苯基磷鈀的量可根據(jù)催化需要而定，例如O. 02當(dāng)量；更優(yōu)選地，加入碘化亞銅以進(jìn)一步增加原料的活性，碘化亞銅的用量可根據(jù)催化需要而定，例如為O. I當(dāng)量。3-溴-4-氟硝 基苯與三甲基硅乙炔的摩爾比例如可以為I : I 3，例如I : 1，1 I. 5,1 2,1 2. 5,1 3 ;最優(yōu)選I I. 5;所用堿例如選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀或者碳酸鈉，優(yōu)選三乙胺；優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間一般在I 12小時(shí)，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇，例如反應(yīng)過(guò)夜。在上述合成中間體c的步驟中，優(yōu)選在酸性pH = 4-5條件下進(jìn)行，還原劑例如選鈕碳加氫催化劑、鐵粉、鋅粉或者保險(xiǎn)粉(Na2S2O4),優(yōu)選鐵粉；反應(yīng)時(shí)間一般在I 10小時(shí)，例如根據(jù)實(shí)際情況，一般采用I小時(shí)、2小時(shí)、5小時(shí)或10小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選反應(yīng)2小時(shí)以取得反應(yīng)效果和反應(yīng)時(shí)間成本的最佳平衡。在和最終產(chǎn)物3-乙炔基-4-氟苯胺的過(guò)程中，所采用的堿是本領(lǐng)域通用的，如氫氧化鉀、氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化銫，碳酸鉀等等，使得PH值在10-11之間；中間體c與堿的摩爾比一般為I : I 5，例如，I 1,1 2,1 5，優(yōu)選的比例是I : I ;反應(yīng)溫度一般在O 50°C，優(yōu)選15 35°C，更優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。應(yīng)理解的是，以上給出的是實(shí)現(xiàn)3-乙炔基-4-氟苯胺制備方法的優(yōu)選反應(yīng)條件和反應(yīng)方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)的描述，能夠明了本發(fā)明的反應(yīng)路線和原理，從而在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的情況下能夠選擇類(lèi)似或等同的方案，并且能夠根據(jù)所掌握的本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件(例如溫度、時(shí)間、溶液濃度等)進(jìn)行調(diào)節(jié)，獲得基本上相同的結(jié)果。另外，以上給出的范圍的上下限并不應(yīng)當(dāng)視為絕對(duì)閾值，換句話說(shuō)，優(yōu)選范圍之外的條件下反應(yīng)有可能也能夠進(jìn)行，但效果并未達(dá)到最佳。因此，上面的概括性說(shuō)明和下面的優(yōu)選實(shí)施方式都不應(yīng)視為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，而是為了提供對(duì)本發(fā)明更好地理解，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求限定的內(nèi)容為準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的方案，更夠大大提高3-乙炔基-4-氟苯胺的收率，例如，與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明方法的收率有顯著的提升，一般能達(dá)到73%以上，從而大幅降低生產(chǎn)成本。與此同時(shí)，本發(fā)明的方法優(yōu)化了反應(yīng)條件，特別是反應(yīng)溶劑和堿的選擇，使得無(wú)需高溫條件即能反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)過(guò)程和后處理過(guò)程，而且反應(yīng)所需底物、反應(yīng)溶劑量少，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，對(duì)于減少環(huán)境污染和節(jié)能減排也起到非常重要的作用。


所包括的附圖，用以給本發(fā)明提供進(jìn)一步的理解，包含在說(shuō)明書(shū)內(nèi)并組成說(shuō)明書(shū)一部分，圖解了本發(fā)明的實(shí)施方式并與說(shuō)明書(shū)一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中
圖I是根據(jù)本發(fā)明方法獲得的中間產(chǎn)物((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的HlNMR圖譜；圖2是根據(jù)本發(fā)明方法獲得的中間產(chǎn)物4-氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的HlNMR圖譜；圖3是根據(jù)本發(fā)明方法獲得的3-乙炔基-4-氟苯胺的HlNMR圖譜。
具體實(shí)施例方式采用下列實(shí)施方式是為了說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解下列實(shí)施方式中公開(kāi)的技術(shù)代表本發(fā)明的發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明實(shí)踐中運(yùn)行良好的技術(shù)，這些技術(shù)可以人為構(gòu)成本發(fā)明實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解在不偏離本發(fā)明的宗旨、原理、和實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)公開(kāi)的特定實(shí)施 方案進(jìn)行許多改變并且這些改變?nèi)耘f能獲得相同或類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例I : ((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的合成將3-溴-4-氟硝基苯(44g，0. 20mol)加到500ml三乙胺中，氬氣保護(hù)下，加入碘化亞銅(5g,0. 02mol),四三苯基磷鈕(5g,0. 004mol),然后滴加三甲基娃乙炔(29. 4g,O. 30mol),40 50°C過(guò)夜。過(guò)濾，旋掉三乙胺，加入石油醚I. 5L，墊硅膠過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)干燥，得產(chǎn)物45g(褐色液體)(收率95% )。產(chǎn)物的核磁圖譜如圖I所示=IH-NMR(⑶Cl3-d6)δ8. 0-8. 5(m,2H,aromatic)，7. 22(t,1H,J = 8.2Hz aromatic H6)，0. 3(s,9H, SiCH3)。經(jīng)確認(rèn)該廣物為((2-氟-5-硝基苯)乙塊)二甲基娃燒。實(shí)施例2 :4_氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的合成將實(shí)施例I獲得的產(chǎn)物(45g，0. 19mol)溶于500ml甲醇中，300ml (12N)鹽酸，鐵粉(53g，0. 95mol)加熱回流2小時(shí)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢，旋掉甲醇，用碳酸氫鈉調(diào)PH至堿性，用EA(2L)洗滌濾餅，向?yàn)V液中加入800ml水，分液，干燥，旋干得34. 2g(黃色液體)產(chǎn)物，收率87%。產(chǎn)物的核磁圖譜如圖2所示=IH-NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 39 (dd，J = 6. 0，2. 9Hz, 1H) ,8. 26-8. 11 (m，1H)，7· 24 (t，J = 8. 5Hz，1H)，0. 31 (s，9H) ·。經(jīng)確認(rèn)該產(chǎn)物為4-氟-3 (( 二甲基娃燒)乙塊)苯胺。實(shí)施例3 3~乙炔基-4-氟苯胺的合成將實(shí)施例2獲得的化合物(34. 2g,0. 16mol)溶于300ml甲醇中，加入氫氧化鉀(8. 9g,0. 16mol),室溫?cái)嚢?h,加入I. 5L乙酸乙酯,用飽和食鹽水反洗2次,干燥,柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=10 I)得(棕色粉末)產(chǎn)物19. 6g，收率88%。產(chǎn)物的核磁圖譜如圖 3 所示:IH-NMR(CDC13-d6) δ 6. 2-7. O (m, 3H, aromatic), 3. 6 (brs, 2H, NH2), 3. 25 (s,1H，HC = C)。經(jīng)確認(rèn)該產(chǎn)物為3-乙炔基-4-氟苯胺。根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容可以制備和執(zhí)行這里公開(kāi)和要求的所有組合物和/或方法而無(wú)需采用不必要的實(shí)驗(yàn)。雖然已經(jīng)就優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在不偏離本發(fā)明的概念、宗旨和范圍的情況下可以對(duì)本發(fā)明的方法的各個(gè)步驟或步驟間的順序作出改變。更具體來(lái)講，化學(xué)和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的某些試劑可以代替這里描述的試劑以獲得相似的結(jié)果。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的替代和修改都包括在權(quán)利要求定義的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法的工藝路線如下 步驟a.將3-R-4-氟硝基苯與二甲基娃乙炔在堿性條件下反應(yīng)制備((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，其中R選自Cl、Br或者I ; 步驟b.將步驟a得到的((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷還原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺； 步驟c.將步驟b得到的4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺在堿性條件下脫掉三甲基娃燒得到3-乙塊基-4-氟苯胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟a采用四三苯基磷鈀催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述步驟a的催化劑進(jìn)一步包括碘化亞銅。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3之一所述的方法，其中所述步驟a中的3-溴-4-氟硝基苯與三甲基硅乙炔的摩爾比在I : I 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3之一所述的方法，其中所述步驟a的堿性條件的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀或者碳酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟b中的還原劑選自鈀碳加氫催化劑、鐵粉、鋅粉、或者保險(xiǎn)粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述步驟b的反應(yīng)時(shí)間為I 10小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟c中的4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺與所述堿性條件中的堿的摩爾比例為I : I 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述步驟c的反應(yīng)溫度為O 50°C。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種利用3-溴-4-氟硝基苯作為原料來(lái)制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法使用四三苯基磷鈀作為催化劑，不僅工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫和、易于控制，而且原料和試劑都容易獲得，成本低，三廢少。此外，本發(fā)明方法所得到的產(chǎn)物產(chǎn)率高，產(chǎn)品純化簡(jiǎn)單，純度高。
文檔編號(hào)C07C209/68GK102898315SQ20121043392
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者酈榮浩, 黃冬瑞, 康治軍, 毛永浩 申請(qǐng)人:上海畢得醫(yī)藥科技有限公司