專利名稱：琥珀酸索非那新的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種琥珀酸索非那新的制備工藝。
背景技術(shù)：
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化學(xué)名為(3R)_1_氮雜二環(huán)[2. 2. 2]羊燒_3_基(IS)-I-苯基_3，4_ 二氧異喧琳_2_(IH)-竣酸酷玻拍酸鹽，是日本Astellas公司研發(fā)的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應(yīng)，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，由(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R)-3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)反應(yīng)生成索非那新堿，再將索非那新堿制成琥珀酸索非那新。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，將索非那新堿制成琥珀酸索非那新的步驟為將索非那新堿加入到乙酸乙酯中，再加入無水乙醇和琥珀酸，加熱至回流，回流反應(yīng)后自然冷卻結(jié)晶、過濾、干燥得琥珀酸索菲拉新。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)由(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與反應(yīng)物質(zhì)反應(yīng)制得，反應(yīng)物質(zhì)為光氣、雙光氣、三光氣中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，所述反應(yīng)的步驟為將(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉和縛酸劑加入到四氫呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反應(yīng)物質(zhì)的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后用水洗有機層，濃縮得(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，所述縛酸劑為嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(R)-3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)為(R)-3-奎寧環(huán)醇鉀鹽(III)或(R)-3-奎寧環(huán)醇鈉鹽(III)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，制備(R)-3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)的步驟為將(R)-3-奎寧環(huán)醇加入到溶劑中，攪拌溶解后，在冰水浴下加入氫化鈉或氫化鉀，加完后攪拌3-10分鐘，撤去冰水浴，繼續(xù)攪拌得到(R)-3-奎寧環(huán)醇鈉或(R)_3-奎寧環(huán)醇鉀溶液；溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R) -3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)反應(yīng)生成索非那新堿的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R) -3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)反應(yīng)的步驟為將(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)溶于反應(yīng)溶劑中，常溫下將該溶液滴入到(R)-3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(III)的二甲基甲酰胺溶液中，滴完后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后滴加乙醇，攪拌并加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯層，酯層干燥、濃縮得索非那新堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種琥珀酸索非那新的制備工藝。該制備工藝中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)與(R)-3-奎寧環(huán)醇金屬鹽(Ⅲ)反應(yīng)生成索非那新堿，再將索非那新堿制成琥珀酸索非那新。本發(fā)明的制備工藝中能夠避免縮合過程中生成導(dǎo)致逆反應(yīng)發(fā)生的親核物種，即本發(fā)明的制備工藝不會導(dǎo)致逆反應(yīng)的發(fā)生，提高琥珀酸索非那新的轉(zhuǎn)化率，極大促進了反應(yīng)，反應(yīng)過程迅速而溫和，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號C07D453/02GK102875544SQ201210348560
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月19日
發(fā)明者葉丁, 高建, 劉力超 申請人:成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司