專(zhuān)利名稱(chēng)：異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)新型的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
背景技術(shù)：
血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由各種類(lèi)型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知能力、記憶力和社會(huì)生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家血管性癡呆是老年期癡呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸 上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響老年人的工作和生活質(zhì)量，并給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，VD已成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)與精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。血管性癡呆由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦代謝，加強(qiáng)腦部營(yíng)養(yǎng)為主。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究表明，在VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽(yáng)性神經(jīng)元及纖維密度減低，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而腦缺血可以導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性上升；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑如HuperzineA和Revastigmine,可以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷，且可以促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)。這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。阿爾茨海默癥(Alzheimer，s disease, AD,老年癡呆癥)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成為僅次于心血管病和癌癥的高發(fā)性疾病，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已上升為死亡原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆，八十五歲以上發(fā)病率近50%。目前，我國(guó)AD患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)，這種疾病目前尚無(wú)有效治療手段，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大。由于AD臨床表現(xiàn)為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現(xiàn)異常精神行為癥狀等，使患者護(hù)理難度較大，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，因而，研究開(kāi)發(fā)新型老年癡呆治療藥物意義重大。從市場(chǎng)需求來(lái)看，世界市場(chǎng)研究和戰(zhàn)略顧問(wèn)公司新近完成的“老年癡呆癥報(bào)告”預(yù)測(cè)，到2015年老年癡呆癥治療藥物的全球銷(xiāo)售額將達(dá)100億美元；在我國(guó)，隨著老年癡呆癥發(fā)病率的迅速上升，這類(lèi)藥物的市場(chǎng)也快速膨脹。AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，患者死亡后解剖發(fā)現(xiàn)腦部淀粉樣老年斑(Senile Plaques, SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles,NFT)是AD病人最具特征的組織病理變化。近年來(lái),許多研究者致力于從分子和細(xì)胞水平來(lái)揭示AD的發(fā)病機(jī)理，提出了多種假說(shuō)，如膽堿能神經(jīng)元損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調(diào)等，因此，針對(duì)這些發(fā)病機(jī)制來(lái)發(fā)展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類(lèi)(1)基于神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不足導(dǎo)致認(rèn)知功能失調(diào)的膽堿能假說(shuō)，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)提高病人腦內(nèi)乙酞膽堿水平，如Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減少谷氨酸鹽對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，如Memantine Hydrochloride 但這些藥物存在作用靶點(diǎn)單一、毒副作用較多、對(duì)AD患者的長(zhǎng)期療效欠佳等問(wèn)題。因此，研究開(kāi)發(fā)具有新型作用機(jī)制、多作用靶點(diǎn)、低毒副作用AD治療藥物不僅符合社會(huì)老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一類(lèi)新型的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的在于公開(kāi)該類(lèi)異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于公開(kāi)包含該類(lèi)異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的在于公開(kāi)該類(lèi)異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明所公開(kāi)的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為
O
[ 夕,1 Afl-O
I'R2 J η
W
式中Ar表示如下所示的(A廣(F)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)單元，n=l-2,
OH OOH OOH O Γ產(chǎn)
U Aj0J XiJ
W_(C)
OOO f丫.
jUX Xa/
p)ie)m
R1和R2各自獨(dú)立地表示H、C廣C12烷基、C1I6脂肪醇基或其與C1I6羧酸形成的酯、C1I6羧基或其與C1I6脂肪醇形成的酯、芐基或取代芐基，但R1和R2不同時(shí)為H A1NR2也表示四氫吡咯環(huán)、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、4-芐基哌啶環(huán)、4-取代芐基哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、高哌嗪環(huán)、4-位被C廣C12烷基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)；上述術(shù)語(yǔ)“取代芐基”是指被苯環(huán)上被1-4個(gè)選自下組的基團(tuán)所取代的芐基F、Cl、Br、
1、(^4烷基、CV4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羥基、氰基，這些取代基可在苯環(huán)的任意可能位置；R3表示H、CrC12烷基、三氟甲基。本發(fā)明所公開(kāi)的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)可通過(guò)以下方法制備得到
權(quán)利要求
1.一類(lèi)異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物，其特征在于該類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(I)所示
2.如權(quán)利要求I所述的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物，其特征在于，當(dāng)R1NR2表示哌嗪環(huán)、高哌嗪環(huán)、4-位被C1I12烷基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)時(shí)，由于該類(lèi)分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可與任何合適的酸通過(guò)藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法制得其藥物學(xué)上可接受的鹽，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、CV6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、CV6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?；在所形成的鹽的分子結(jié)構(gòu)中，氨基甲酸酯類(lèi)化合物與酸的摩爾比為I. O :1. 0 3· O。
3.如權(quán)利要求I所述的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物，其特征在于，所述化合物選自.7，4’ - 二二甲氨基甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 OV-甲基乙基氨基甲酰氧基)-5_羥基異黃酮、7，4’ - 二二乙氨基甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 二異丙氨基甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 OV-嗎啉甲酰氧基)-5_羥基異黃酮、7，4’ - 二 DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’-二 DV-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’-二 OV-四氫吡咯甲酰氧基)-5_羥基異黃酮、7，4’-二 [#-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、.7，4’ - 二 DV-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 DV-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’-二 DV-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’-二 OV-丙胺甲酰氧基)-5_羥基異黃酮、7，4’-二 OV-芐胺甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二(N，二甲氨基甲酰氧基)_異黃酮、7，4’ - 二 OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_異黃酮、·7，4’ - 二二乙氨基甲酰氧基)-異黃酮、7，4’ -二二異丙氨基甲酰氧基)-異黃酮、7，4’ - 二(哌啶-I-甲酰氧基)-異黃酮、7，4’ - 二 OV-嗎啉甲酰氧基)-5-羥基異黃酮、7，4’ - 二 [/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7，4’ -二 DV-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7，4’_ 二 OV-四氫吡咯甲酰氧基)_異黃酮、7，4’_ 二 DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-異黃酮、7，4’-二 DV-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7，4’-二 [/V-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7，4’-二 [#-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7，4’_ 二 OV-丙胺甲酰氧基)_異黃酮、7，4’_ 二 OV-芐胺甲酰氧基)_異黃酮、7，4’ - 二 DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -0 二甲氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-0 二甲氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7- OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’-二乙氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-汍#-二乙氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基奪(N，N-二異丙氨基甲酰氧基)-5_羥基-異黃酮、4’-甲氧基UN- 二異丙氨基甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基_4’ _(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4’ -甲氧基-7-(哌啶-I-甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’ - OV-嗎啉甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-0V-嗎啉甲酰氧基)-5_羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’-[/￥-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- (4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、·7-甲氧基-4’-[/V-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-[/V-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’-0V_四氫吡咯甲酰氧基)-5_羥基-異黃酮、4’ -甲氧基-7-OV-四氫吡咯甲酰氧基)-5_羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’ -DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基_4’ -DV_(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4’ -甲氧基-7-[/V-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’ -[#-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-DV-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4 ’ - DV- [4- (2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- [4- (2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’-0V-丙胺甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-0V-丙胺甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-芐胺甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7-0V-芐胺甲酰氧基)-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基-4’ -[#-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、4’-甲氧基-7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-5-羥基-異黃酮、7-甲氧基二甲氨基甲酰氧基)-異黃酮、4’-甲氧基-7- 二甲氨基甲酰氧基)-異黃酮、7-甲氧基-4 ’ - OV-甲基-Λ/-乙基氨基甲酰氧基)-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7- OV-甲基-Λ/-乙基氨基甲酰氧基)_異黃酮、7-甲氧基-4’ -0 二乙氨基甲酰氧基)-異黃酮、4’ -甲氧基-7- Qi N-二乙氨基甲酰氧基)-異黃酮、7-甲氧基-4’ -㈧N- 二異丙氨基甲酰氧基)-異黃酮、4’-甲氧基-7-汍#-二異丙氨基甲酰氧基)-異黃酮、7-甲氧基-4’-(哌啶-I-甲酰氧基)-異黃酮、4’ -甲氧基-7-(哌啶-I-甲酰氧基)-異黃酮、7-甲氧基-4’ -OV-嗎啉甲酰氧基)_異黃酮、4’ -甲氧基-7-0V-嗎啉甲酰氧基)-異黃酮、7-甲氧基-4’ -[#-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、4’-甲氧基-7-DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’-[#-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、4’ -甲氧基-7-DV-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_異黃酮、4’ -甲氧基-7-0V-四氫吡咯甲酰氧基)_異黃酮、7-甲氧基_4’ -[#-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-異黃酮、4’ -甲氧基-7-[/V-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -[#-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、4’ -甲氧基-7-DV-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -[#-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、4’ -甲氧基-7-DV-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -DV-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、4 ’ -甲氧基-7- DV- [4- (2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-異黃酮、7-甲氧基-4’ -OV-丙胺甲酰氧基)_異黃酮、4’ -甲氧基-7-OV-丙胺甲酰氧基)_異黃酮、7-甲氧基-4’ -OV-芐胺甲酰氧基)_異黃酮、4’ -甲氧基-7-OV-芐胺甲酰氧基)_異黃酮、7-甲氧基-4’-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-異黃酮、4’-甲氧基-7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]-異黃酮、7-汍#-二甲氨基甲酰氧基)-5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ U-二甲氨基甲酰氧基)-5，7- 二羥基-異黃酮、7-OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_5，7-二羥基-異黃酮、7-0 二乙氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’-(N,N- 二乙氨基甲酰氧基)_5，7- 二羥基-異黃酮、7- N- 二異丙氨基甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’-(N, N- 二異丙氨基甲酰氧基)-5，7-二羥基-異黃酮、7-(哌啶-I-甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -(哌啶-I-甲酰氧基)_5，7- 二羥基-異黃酮、7-0V-嗎啉甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -OV-嗎啉甲酰氧基)_5，7- 二羥基-異黃酮、7-[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’-DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羥基-異黃酮鹽酸鹽、7-DV-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]_5，4’-二羥基-異黃酮、4’-[/￥-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羥基-異黃酮鹽酸鹽、7-0V-四氫吡咯甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -OV-四氫吡咯甲酰氧基)-5，7- 二羥基-異黃酮、7-DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -[/V-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]_5，7-二羥基-異黃酮、7-[/V-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]-5，4’ -二羥基-異黃酮、4’ -DV-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]_5，7-二羥基-異黃酮、7- DV- [4- (2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5，4 ’ - 二羥基-異黃酮、4 ’ - DV- [4- (2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5，7-二羥基-異黃酮、7-[#-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -DV-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]-5，7-二羥基-異黃酮、7-0V-丙胺甲酰氧基)_5，4’-二羥基-異黃酮、4’-OV-丙胺甲酰氧基)_5，7- 二羥基-異黃酮、7-OV-芐胺甲酰氧基)_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -OV-芐胺甲酰氧基)-5，7- 二羥基-異黃酮、7-DV-(乙酸乙酯)甲酰氧基]_5，4’ - 二羥基-異黃酮、4’ -[#-(乙酸乙酯)甲酰氧基]_5，7- 二羥基-異黃酮。
4.如權(quán)利要求1-3所述的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法包括如下步驟，以“酚類(lèi)化合物”為起始原料，在堿性和溶劑條件下分別與氨基甲酰氯衍生物或異氰酸酯類(lèi)化合物縮合，即可得到相應(yīng)的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I);所得異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物中，當(dāng)R1NR2表示哌嗪環(huán)、高哌嗪環(huán)、4-位被C廣C12烷基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)時(shí)，由于該類(lèi)分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可與任何合適的酸通過(guò)藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法制得其藥物學(xué)上可接受的鹽；上述術(shù)語(yǔ)“酚類(lèi)化合物”是指染料木素或其衍生物、大豆異黃酮或其衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、CfC8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、卩比卩定或CfC8烷烴。
6.如權(quán)利要求4所述異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氫氧化銨。
7.如權(quán)利要求4所述異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于酚類(lèi)化合物氨基甲酰氯衍生物或異氰酸酯類(lèi)化合物堿的摩爾投料比為I. O :1. (Γ6. O :1. (Γ12. O ；反應(yīng)溫度為0 130°C ;縮合反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí) 天。
8.—種藥物組合物,包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-3所述的任一異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10.如權(quán)利要求1-3所述的任意異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物在制備和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)新型的異黃酮氨基甲酸酯類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，還公開(kāi)了該類(lèi)化合物的制備方法，及其在制備和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
文檔編號(hào)C07D311/36GK102827131SQ20121032964
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者鄧勇, 袁文, 桑志培, 強(qiáng)曉明, 白平 申請(qǐng)人:四川大學(xué)