一種制備n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，所述方法包括如下步驟：以無水乙醇為溶劑，使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2∶1～4∶1進(jìn)行反應(yīng)，制備哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽；待無水哌嗪反應(yīng)完全，降溫，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加熱升溫，使之在回流狀態(tài)下反應(yīng)；待監(jiān)測(cè)2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反應(yīng)完全，降溫，加入鹽酸溶液進(jìn)行酸化反應(yīng)至反應(yīng)體系的pH=2～5，使未反應(yīng)的哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽完全轉(zhuǎn)化為哌嗪二鹽酸鹽；過濾回收反應(yīng)體系中的哌嗪二鹽酸鹽，后處理濾液得到目標(biāo)物。本發(fā)明方法有利于雷諾嗪的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有顯著工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】—種制備N-(2, 6- 二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及雷諾嗪中間體N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的一種制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]雷諾嚷(Ranolazine)，化學(xué)名為N-(2，6- 二甲基苯基)-4-2 [2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺]，是一種晚鈉離子電流選擇性阻滯劑，它通過阻滯晚鈉離子電流(INa)來降低局部缺血心肌的鈣超載而起作用。雷諾嗪于2006年I月由FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性心絞痛，是近十年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療慢性心絞痛的藥物。雷諾嗪的具體結(jié)構(gòu)如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于，包括如下步驟: a)以無水乙醇為溶劑，使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2:1~4:1進(jìn)行反應(yīng)，制備哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽； b)待無水哌嗪反應(yīng)完全，降溫，加入2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，然后加熱升溫，使之在回流狀態(tài)下反應(yīng)； c)待監(jiān)測(cè)2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺反應(yīng)完全，降溫，加入鹽酸溶液進(jìn)行酸化反應(yīng)至反應(yīng)體系的pH=2~5，使未反應(yīng)的哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽完全轉(zhuǎn)化為哌嗪二鹽酸鹽； d)過濾回收反應(yīng)體系中的哌嗪二鹽酸鹽，后處理濾液得到目標(biāo)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪的摩爾比為2:1~2.2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪的反應(yīng)溫度為回流溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺與步驟a)加入的無水哌嗪的摩爾比為1:1 ~1:2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:加入2-氯-N-(2， 6- 二甲苯基)乙酰胺時(shí)的溫度控制在15~45°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述鹽酸溶液為鹽酸水溶液或鹽酸醇溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述鹽酸醇溶液為鹽酸-甲醇溶液、鹽酸-乙醇溶液、鹽酸-正丙醇溶液、鹽酸-異丙醇溶液或鹽酸-正丁醇溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:所述鹽酸溶液的摩爾濃度為4~12mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:加入鹽酸溶液至反應(yīng)體系的pH=3~4。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于:進(jìn)行酸化反應(yīng)時(shí)的溫度為-10~10°c。
【文檔編號(hào)】C07D295/15GK103570645SQ201210271695
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月1日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 鄧宇 申請(qǐng)人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司