專利名稱：生產(chǎn)6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1h-吡咯里嗪-5-基乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸(ML3000)的方法以及制備在該方法中出現(xiàn)的中間體的方法。
ML3000是環(huán)加氧酶和5-脂氧化酶的一種有前景的抑制劑，因此適于治療風濕性疾病以及預(yù)防性治療過敏誘發(fā)的疾病，為此參見例如Drugs ofthe Future(未來藥物)，1995，20(10)1007-1009。在該出版物中，還發(fā)現(xiàn)了一種可能的制備途徑。其他制備的可能性描述于EP-A-397175、WO95/32970、WO95/32971、WO95/32972、Archiv der Pharmazie 312，896-907(1979)和321，159-162(1988)、J.Med.Chem.1994(37)，1894-1897、Arch.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)中。在所有這些合成中，吡咯里嗪(pyrrolizin)母體結(jié)構(gòu)根據(jù)如下反應(yīng)方案中所示的方法合成 該反應(yīng)在二氯甲烷、乙醇或乙醚中進行。通過加入碳酸氫鈉水溶液捕獲該反應(yīng)中形成的溴化氫。
在5位上引入乙酸基團可以通過與重氮基乙酸酯、草酸酯酰氯或草酰氯反應(yīng)并隨后水解或水解和使用肼還原酮基而實現(xiàn)。
Arch.Pharm.312，896-907(1979)描述了下列反應(yīng) 該反應(yīng)在作為溶劑的苯中進行。然而，COCOCl基團并未隨后轉(zhuǎn)化成乙酸基團，而是與二乙胺反應(yīng)。
根據(jù)肼方法以鉀鹽得到并隨后從用無機酸酸化的反應(yīng)混合物中沉淀出來的粗ML3000除了含有在水中溶解性差的鉀鹽外，還含有肼、副產(chǎn)物和分解產(chǎn)物(脫羧產(chǎn)物和二聚體)作為雜質(zhì)。這要求額外的提純操作。
專利申請PCT/EP 01/00852公開了一種通過使6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪與草酰氯和肼反應(yīng)、然后進行特殊處理而制備ML3000的方法。在該文獻中，在該吡咯里嗪與草酰氯反應(yīng)之后，將所得產(chǎn)物用肼和堿金屬氫氧化物在水相中于升高的溫度下處理；在處理完成之后通過加入與水不混溶或僅有限混溶的醚產(chǎn)生三相體系，并通過酸化中間相而回收ML3000。多晶形ML3000以高產(chǎn)率和純凈的確定結(jié)晶形式得到。
總而言之，該合成反應(yīng)以在下列反應(yīng)方案中所示的步驟進行 步驟1 步驟2 步驟3 步驟1和2由EP 0 172 371 A1已知。2，2-二甲基-1，3-丙二醇與亞硫酰氯的反應(yīng)在惰性有機溶劑如鹵代烴或醚中，優(yōu)選于0-60℃下進行。在DMSO中于約80-120℃下將5，5-二甲基-1，3，2-二氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物與氰化鈉進一步反應(yīng)以生成4-羥基-3，3-二甲基丁腈。步驟1的產(chǎn)率為約93-99％，而步驟2的產(chǎn)率為55-60％且質(zhì)量良好。
對于步驟3，即與亞硫酰氯反應(yīng)得到4-氯-3，3-二甲基丁腈，高純度的前體是必需的。來自步驟1和2的粗產(chǎn)物必須在進一步反應(yīng)之前進行蒸餾。
步驟3中得到的4-氯-3，3-二甲基丁腈還必須進行蒸餾，因為隨后的格利雅反應(yīng)需要高純度。若所需純度為97％，則步驟3中的產(chǎn)率并不令人滿意。
其它技術(shù)問題源于步驟1和3的粗產(chǎn)物來自于強酸性反應(yīng)這一事實，這會導(dǎo)致對設(shè)備產(chǎn)生腐蝕。
若4-氯-3，3-二甲基丁腈具有所需純度，則步驟4中的芐基氯化鎂格利雅試劑加成為5-芐基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯以及隨后與ω-溴-4-氯苯乙酮在步驟5中的環(huán)化可以得到質(zhì)量良好的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪，并且兩個步驟的產(chǎn)率為40-45％。
通過與草酰氯反應(yīng)、然后使用肼在堿金屬氫氧化物存在下還原以及酸化而最終將在步驟5中得到的吡咯里嗪轉(zhuǎn)化成6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸(ML3000)。步驟6中的產(chǎn)率(取決于產(chǎn)物的提純)為約62-86％。
已知方法以可接受的純度和產(chǎn)率得到ML3000，但具有一些缺點，如第二和第三步的化學(xué)過程有問題，需要在進一步反應(yīng)之前，尤其在格利雅反應(yīng)之前費事地提純中間體，停留時間長以及在提純來自步驟1和3的強酸性反應(yīng)排出物的過程中對設(shè)備腐蝕的問題。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸(ML3000)的方法，其中已有技術(shù)的這些缺點得以避免。使用本發(fā)明方法可以克服前面合成過程的步驟1-4中的技術(shù)困難、避免該合成的第二和第三反應(yīng)步驟的難以實施的化學(xué)過程、回避格利雅反應(yīng)、提高總產(chǎn)率、縮短停留時間以及因此從總體上來說整個合成過程更經(jīng)濟。
該目的通過制備式I化合物的方法實現(xiàn)
其中a)將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉(zhuǎn)化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式IVa的縮酮并催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應(yīng)，得到式II化合物 和c)將乙酸基團引入式II化合物中。
本發(fā)明還涉及一種通過氫化式IV化合物并閉環(huán)而制備式III化合物的方法以及制備式II中間體的相應(yīng)方法。
優(yōu)選通過與草酰氯反應(yīng)并還原酮基(優(yōu)選使用肼和堿金屬氫氧化物)來實現(xiàn)在式II化合物中引入乙酸基團。
本發(fā)明的優(yōu)選方法可以通過下列反應(yīng)方案說明
化合物IV的合成根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選經(jīng)由下列步驟進行1.由氯乙醛、N-甲基苯胺和堿金屬氰化物如氰化鉀制備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V) 2.通過已經(jīng)使用強堿去質(zhì)子的異丁腈與式V化合物的邁克爾加成、邁克爾加成產(chǎn)物的芐基化以及所得2-芐基-4，4-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)戊二腈的水解制備2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)
(BnCl＝芐基氯)式IV和V的化合物及其制備是已知的。因此，根據(jù)H.Ahlbrecht和K.Pfaff，Synthesis(合成)，1980，413制備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V)。2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)可以根據(jù)H.Ahlbrecht和M.Ibe，Synthesis，1985，421制備。
然而，根據(jù)所述文獻程序制備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V)的方法具有的缺點在于在與氰化鈉或氰化鉀的反應(yīng)中或在堿性消去中不會發(fā)生完全轉(zhuǎn)化，使用醚進行萃取以及產(chǎn)物必須進行蒸餾提純，因分解而造成嚴重損失。根據(jù)本發(fā)明，因此優(yōu)選調(diào)整和改進文獻方法并將它們結(jié)合起來以得到用于制備式III化合物或式II或I化合物的多步合成方法。
下面解釋根據(jù)本發(fā)明的改進之處。它們可以單獨使用或優(yōu)選組合使用。根據(jù)本發(fā)明，所述缺點得以避免，因為以不同摩爾比使用原料和/或引入N-甲基苯胺而不是氯乙醛且計量加入反應(yīng)組分和/或在兩相體系烴/氫氧化鈉溶液中在加入相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選芐基三乙基氯化銨下進行消去反應(yīng)。優(yōu)選的工藝條件如下所示氯乙醛、N-甲基苯胺和氰化鉀以1.1-1.3∶1∶1.1-1.3的摩爾比使用，尤其以約1.2∶1∶1.2的摩爾比使用。N-甲基苯胺的加成以放熱方式進行且應(yīng)選擇冷卻和/或加料速率以使溫度不超過25℃。為此，例如可以將N-甲基苯胺加入冰和濃鹽酸的混合物中。
優(yōu)選以水溶液將氯乙醛加入N-甲基苯胺鹽酸鹽中，其中溫度通過合適的加料速率維持為至多20℃且必要的話進行冷卻。然后以水溶液計量加入氰化鉀。通過合適的加料速率和任選進行冷卻也可維持20℃的溫度上限。
N-甲基苯胺、氯乙醛和氰化鉀的加入也可在顯著更低的溫度下進行，例如在0℃以下進行。然而，優(yōu)選靠近所述上限的溫度，因為它們允許更快速的加成且要求較小的冷卻費用，而不會對產(chǎn)物的產(chǎn)率和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
若形成的懸浮液的N-甲基苯胺含量低于約10％，則加入與水不混溶的溶劑，優(yōu)選脂族或芳族烴，尤其是甲苯，并將中間體3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈萃取到有機相中。然后在兩相體系甲苯/氫氧化鈉溶液中進行消去。為了加速和達到完全消去的目的，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選芐基三乙基氯化銨。NaOH加料過程中的溫度應(yīng)不超過15℃；在加料完成后它可升至室溫。在消去反應(yīng)中用氫氧化鉀代替氫氧化鈉會使相分離變得困難。
當反應(yīng)混合物的3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈含量低于0.5％時，將產(chǎn)物相分離出來并任選洗滌，例如首先用水洗滌，然后用檸檬酸/水洗滌。然后將有機相干燥，例如使用硫酸鎂，并任選過濾，優(yōu)選通過壓濾器過濾。如此得到的2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈在甲苯中的溶液可以在-15℃至-20℃下在氮氣中毫無問題地儲存直到進一步加工。在這些溫度下不會發(fā)生分解。以約95％(基于甲基苯胺)的優(yōu)異產(chǎn)率得到產(chǎn)物。
將含氰化物的廢水和洗滌液以及過濾殘渣供入廢水處理體系。
通過所述文獻程序制備2，2-二甲基-5-苯基-4-氧代戊腈(IV)的方法進行到在-78℃下芐基化邁克爾加成產(chǎn)物。使用昂貴的芐基溴進行芐基化，并在乙腈中進行水解和氰化物斷裂，這些反應(yīng)需要約40-50小時。粗產(chǎn)物必須進行蒸餾。
在根據(jù)本發(fā)明對用于制備化合物IV的方法進行改性時，可以省去粗產(chǎn)物的蒸餾。提純僅通過重結(jié)晶來實現(xiàn)。氰化物斷裂在含水/有機體系中在加入相轉(zhuǎn)移催化劑下進行，由此可以顯著縮短反應(yīng)時間。此外，本發(fā)明方法并不復(fù)雜，因為不必進行去質(zhì)子化和在-78℃下的縮合。此外，不必通過致癌的六甲基磷酰胺(HMPT)進行活化，并且不必使用昂貴且干燥工藝復(fù)雜的四氫呋喃。最后，可以使用較便宜的芐基氯代替芐基溴。優(yōu)選的工藝條件如下所示將異丁腈計量加入強堿在惰性溶劑中的溶液中。合適的強堿有例如氨基鈉、萘鈉和優(yōu)選二異丙基氨基鋰(LDA)。去質(zhì)子化作用優(yōu)選在作為溶劑的烴如乙苯中在低于10℃的溫度下進行。然后優(yōu)選以在甲苯中的溶液計量加入式V化合物，溫度同樣優(yōu)選保持低于10℃。異丁腈和化合物V的加料速率需相應(yīng)地進行選擇。
邁克爾加成過程中優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約-10℃至-20℃。
當化合物V在反應(yīng)混合物中的含量降到約2％以下時，計量加入芐基氯。優(yōu)選在低溫(約-10℃至-20℃)下開始加料，然后將混合物升溫至例如約50-55℃。
當2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈的含量降到約2％以下時(這需要幾小時)，進行氰化物斷裂。為此，通常不分離芐基化的邁克爾加成產(chǎn)物，而是通過酸性水解將其轉(zhuǎn)化成2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)，同時釋放出氰化氫和甲基苯胺并再形成羰基。在加入水之后優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化作用下進行水解。所用相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為芐基三乙基氯化銨或芐基二甲基十六烷基氯化銨。反應(yīng)溫度通常為約20-60℃。通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，將反應(yīng)時間縮短至約15-18小時。若將至多約20％體積的甲醇加入甲苯相中和/或使用濃酸，則反應(yīng)時間可進一步縮短。例如在約40℃下僅1小時的反應(yīng)時間是可能的。
就氰化物斷裂/水解來說，加入強無機酸如氫溴酸或鹽酸并使反應(yīng)混合物優(yōu)選在升高的溫度下反應(yīng)，直到芐基化的邁克爾加成產(chǎn)物的含量降到約0.5％。然后以常規(guī)方式處理有機相并蒸除甲苯。蒸餾過程中的溫度不應(yīng)超過50℃。蒸餾殘余物然后可以通過重結(jié)晶提純或在重結(jié)晶之前與異丙醇共蒸發(fā)一次或多次，以除去甲苯殘余物。
重結(jié)晶可以在異丙醇中進行，但甲苯以及異丙醇與甲苯的混合物也是非常合適的。優(yōu)選將產(chǎn)物用兩份比例為9∶1的異丙醇/甲苯重結(jié)晶。
由于化合物IV在異丙醇中的溶解性好，所以為了結(jié)晶必須冷卻到優(yōu)選-15℃至-20℃。
在某些情況下，得到的產(chǎn)物仍會被邁克爾加成產(chǎn)物污染，即使在重結(jié)晶之后也是如此。但這類雜質(zhì)并不成問題，因為在進一步反應(yīng)過程中可以輕易地除去它們。然而，總體來講重結(jié)晶具有非常好的提純效果，從而可以以非常純的形式得到產(chǎn)物。
作為隨后的反應(yīng)步驟，將所得2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)催化氫化而產(chǎn)生2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉(III)。可以使用的催化劑是貴金屬催化劑，如Pt或Pd。然而，優(yōu)選阮內(nèi)催化劑，尤其是阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷。
在Arch.Pharm.299，518(1966)中描述了通過使用阮內(nèi)鎳氫化4-氧代-(4-羥基苯基)丁腈制備2-(4-羥基苯基)-4，4-二氫-3H-吡咯。當采用類似于文獻方法的方式(即使用處于醇中的含水阮內(nèi)鎳)進行本發(fā)明的氫化，但僅僅緩慢地并在升高的壓力或升高的溫度下進行時，可以觀察到顯著的過度氫化。
因此，人們嘗試縮短反應(yīng)時間并減少副產(chǎn)物的形成，尤其是通過過度氫化得到吡咯烷。在這里發(fā)現(xiàn)增加氫氣壓力或提高反應(yīng)溫度均不能顯著縮短反應(yīng)時間，然而在這些更耗能的條件下副產(chǎn)物的比例，尤其是部分氫化產(chǎn)物、低聚的縮合產(chǎn)物以及過度氫化的吡咯烷的比例會增加。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所用式IV起始化合物的質(zhì)量(純度)對時間進程和氫化作用的副產(chǎn)物分布均有重要影響。起始原料越純，反應(yīng)進行得越順利且越?jīng)]有問題。優(yōu)選以超過90％，尤其是超過95％(m/m)的純度使用化合物IV。
在使用式III的吡咯啉對式IV的腈酮化合物進行的氫化中，叔腈基團在兩個氫化子步驟中被還原成新戊基胺基團，其自發(fā)地與酮基縮合并消去水得到環(huán)狀亞氨基。吡咯啉的環(huán)狀亞氨基可以進一步氫化成吡咯啉中的環(huán)狀仲氨基。為了防止這種氫化發(fā)生，將阮內(nèi)鎳用作催化劑，但通常并不以含水形式使用，而是以基本無水形式使用。作為溶劑，已經(jīng)證明甲苯以及尤其是甲苯和C1-C4醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)的混合物，如體積比為8∶2-6∶4的甲苯/甲醇是最合適的。
抑制過度氫化的另一可能途徑是為腈酮的酮基引入縮醛(縮酮)保護基團，從而得到式IVa的化合物 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基。將叔腈基團氫化成新戊基胺基團因此也可以在選擇性較差的條件下進行，從而得到式IVb的化合物
其中基團R具有上述含義。在這些條件下，縮酮斷裂在酸性介質(zhì)如稀無機酸中發(fā)生，并同時又環(huán)化成吡咯啉。在將吡咯啉鎓鹽的酸性水溶液堿化后，得到游離吡咯啉堿，使用與水不混溶的有機溶劑將其分離并可在除去這些溶劑后以高度純凈的形式得到。
通過氫化化合物IV直接得到化合物III的優(yōu)選反應(yīng)條件如下所示若將甲苯和甲醇的混合物用作溶劑，優(yōu)選約8-12體積份甲苯/甲醇/重量份化合物V，則反應(yīng)溫度通常為約50-60℃。若在純甲苯中進行氫化，則選擇稍低的溫度，例如20-30℃，以防止過度氫化。氫氣壓力通常為約4-6巴。
在反應(yīng)之前，例如通過用無水甲醇懸浮一次或多次或通過恒沸蒸餾將引入的阮內(nèi)鎳進行干燥。
若反應(yīng)在吸收理論量的氫氣之前停止，則可以恒沸蒸餾反應(yīng)混合物并可以加入新鮮溶劑。還可以加入新鮮阮內(nèi)鎳并恒沸蒸餾混合物以除去水。該反應(yīng)通常持續(xù)3-4小時。
然后使阮內(nèi)鎳沉淀并過濾上層反應(yīng)溶液。任選將該催化劑用于進一步氫化作用。將溶劑從反應(yīng)溶液中蒸除。產(chǎn)物可以通過成鹽作用(例如通過形成鹽酸鹽)并使用堿如氨釋放出式IV化合物和再次萃取來提純。
另外，還可以僅將一部分溶劑蒸除，例如蒸除甲苯/甲醇溶劑混合物中的甲醇。在這種情況下，蒸餾殘余物有利的是先用水洗滌，并在分離出水相后可以如上所述提純產(chǎn)物。
在本發(fā)明的反應(yīng)程序中，氫化尤其可以通過使用無水阮內(nèi)鎳作為催化劑以及甲苯或甲苯和甲醇的混合物作為溶劑而大大加速，并且可以將副反應(yīng)保持在限度內(nèi)。
通過氫化環(huán)狀或無環(huán)縮醛(縮酮)中間體而獲得式III化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件如下所示在酸催化劑存在下使用醇將式IV的腈酮在與水形成恒沸物的溶劑中轉(zhuǎn)化成縮酮，或在等量的低沸點醛或酮的縮醛或縮酮存在下在醇中進行酮到縮酮的轉(zhuǎn)化。用于形成縮酮的合適醇是C1-C4鏈烷醇，如甲醇、乙醇或1，2-乙二醇、1，3-丙二醇等。與水形成恒沸物的溶劑有例如甲苯、二甲苯、環(huán)己烷等。
優(yōu)選的實施方案例如是在酸如甲苯磺酸存在下在回流條件下使用乙二醇在甲苯中轉(zhuǎn)化成氧雜戊環(huán)衍生物，并例如使用脫水器從反應(yīng)混合物中除去水。另一優(yōu)選實施方案是在甲苯磺酸吡啶鎓存在下于約40-60℃下使用1，1-二甲氧基乙烷在甲醇中轉(zhuǎn)化成二甲基縮酮。然后通過用堿洗滌而處理縮酮并在氫化催化劑存在下使其氫化。特別優(yōu)選的實施方案是在無水阮內(nèi)鎳存在下于5-50巴的氫氣壓力和室溫至70℃下在醇溶劑如甲醇中或在芳族溶劑如甲苯中氫化二氧雜戊環(huán)衍生物。在通過將以氫化產(chǎn)物得到的氨基縮酮從有機相攪拌到含水稀無機酸中而濾除催化劑之后得到式III化合物?？s酮的斷裂和環(huán)狀亞胺的形成通常均在室溫下30分鐘至1小時后完成。環(huán)狀亞胺III可以在將產(chǎn)物水溶液堿化至pH為9-11后以非常純凈的形式得到。
然后將式IV的2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉用ω-溴-4-氯苯乙酮環(huán)化，得到式III的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪。該反應(yīng)由開頭所提到的已有技術(shù)已知。ω-溴-4-氯苯乙酮例如可以如Bull.Soc.Chim.Fr.21，69(1899)所述得到。
式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮的反應(yīng)通常在極性有機溶劑中進行。合適的極性有機溶劑尤其是C1-C4醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或醚，如乙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選將甲醇作為溶劑。反應(yīng)組分可以等摩爾量使用。然而，優(yōu)選過量使用ω-溴-4-氯苯乙酮，例如過量10-40mol％。
為了捕獲反應(yīng)中釋放的溴化氫，在堿存在下進行該反應(yīng)。優(yōu)選使用無機堿，尤其是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽，特別優(yōu)選鈉和鉀的化合物。無機堿可以水溶液形式使用。然而，已經(jīng)證明特別優(yōu)選的是使用固體形式的無機堿。這有助于除去無機反應(yīng)產(chǎn)物并減少了副產(chǎn)物。基于釋放的溴化氫的量，無機堿可以等摩爾量使用。然而，有利的是過量使用無機堿，例如過量至多1.8當量，優(yōu)選約1.4當量。此外，有利的是在避光下進行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度可以在寬范圍內(nèi)變化且優(yōu)選為0-50℃，特別優(yōu)選約18-25℃。反應(yīng)在約17-20小時后完成。
例如通過離心分離將所得式II的粗產(chǎn)物分離出來并以常規(guī)方式通過除去無機雜質(zhì)而使其純化。為此，優(yōu)選將粗產(chǎn)物引入溫水中，例如40-45℃的水中，并處理1-2小時。這樣可以得到產(chǎn)率平均為58％和純度至少97％的式II化合物。在5位上含有4-氯苯基的異構(gòu)體的含量低于2％，ω-溴-4-氯苯乙酮的含量低于0.1％以及無機雜質(zhì)的含量低于0.5％。
為了制備ML3000(I)，將乙酸側(cè)鏈引入式II化合物的5位。這優(yōu)選通過式II化合物與草酰氯的反應(yīng)以及隨后使用肼和堿金屬氫氧化物的還原反應(yīng)而實現(xiàn)。該反應(yīng)例如描述于WO95/32971實施例5C和PCT/EP 01/00852中。對于反應(yīng)產(chǎn)物的提純，描述了不同途徑。根據(jù)WO95/32971，將反應(yīng)混合物用水處理，酸化并將沉淀的羧酸溶于乙醚中。通過以下方法提純產(chǎn)物，即在干燥試劑如無水硫酸鈉或硫酸鎂上攪拌醚溶液一定時間并使其靜置，然后濾除被水飽和的硫酸鹽并最后加熱蒸發(fā)醚。收集濃縮時由母液結(jié)晶的物質(zhì)并將其干燥。在該分離和提純方法中，甚至在提純步驟中和在干燥過程中，會新形成某些分解產(chǎn)物，因而為了獲得藥物質(zhì)量需要例如通過重結(jié)晶進一步費事地提純ML3000。
在替換的提純方法中，在使用肼和堿金屬氫氧化物進行還原之后，將醚和水加入反應(yīng)混合物中，這任選在較高溫度下進行。優(yōu)選使用與水有限混溶的醚，如乙醚或甲基叔丁基醚。通過加入醚而形成三相體系，中間相為產(chǎn)物相，其基本由ML3000與反應(yīng)中所用堿金屬氫氧化物的鹽組成。最上層相為醚相，其中存在有機雜質(zhì)，而最下層相為強堿性水相，其含有無機成分。
分離各相并用水和僅與水有限混溶的醚的混合物處理中間相，然后用無機或有機酸將其酸化。然后將ML3000溶于醚相中。
可以從醚相中得到ML3000，例如通過蒸發(fā)醚并由乙酸乙酯或異丙醇結(jié)晶ML3000。在該方法中，得到含有1分子乙醚/2分子ML3000或含有1分子乙酸乙酯/2分子ML的溶劑化物。
當將沸點高于醚的烴加入醚相中，任選至少部分蒸除該醚，并用常規(guī)方法從母液中分離出以固體結(jié)晶形式沉淀的ML3000的時候，獲得基本不含溶劑的ML3000的晶體變形。可以使用的烴尤其是直鏈或支化的脂族C6-C12烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。
下列實施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例1A)2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(約50％濃度的甲苯溶液)將濃HCl(32％，22.33kg)和冰(32.6kg)引入250升搪瓷反應(yīng)器中。在水冷卻以及不使溫度上升到25℃以上(30分鐘)的情況下計量加入N-甲基苯胺(17.39kg，162.2mol)。將綠黃色溶液在15-20℃下攪拌5-10分鐘。在該溫度下開始計量加入氯乙醛水溶液(45％，34.2kg，196.1mol)，加料在水冷卻下進行以將內(nèi)部溫度保持在低于20℃(30分鐘)。將反應(yīng)混合物在15-20℃下除混合時間之外再攪拌5-10分鐘，然后在該溫度下用氰化鉀(12.7kg，195.1mol)在水(19.5kg)中的溶液處理。這里的加料用水冷卻來控制，以使溫度不超過20℃(1小時)。將混合物在18-23℃下攪拌110-130分鐘。形成高度液體狀的懸浮液。氣相色譜樣品顯示甲基苯胺低于10％。然后向反應(yīng)混合物中加入甲苯(25.7kg)，隨后在攪拌下加入濃鹽酸(32％，9.3kg)，并在室溫下再攪拌5-10分鐘。
將從設(shè)備中逸出的氫氰酸保留在裝滿濃NaOH的吸收器中。
關(guān)閉攪拌器，使水相(114kg，氰化物廢水1)沉降并將其轉(zhuǎn)移到容器中的密封體系中以待處理。
將芐基三乙基氯化銨(0.3kg)加入藍色有機相中并將其冷卻至-5℃～0℃。當達到此內(nèi)部溫度時，使氫氧化鈉溶液(30％，32.6kg)流入，這樣內(nèi)部溫度不會超過15℃(30分鐘)。當加料完成后，加熱反應(yīng)混合物至室溫并額外再攪拌50-70分鐘。
樣品的GC分析顯示中間體3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈的含量低于0.5％。當達到該值時，用水(40.7kg)洗滌該混合物加入水，將兩相混合物攪拌5-10分鐘，然后使水相(79kg，氰化物廢水2)沉降并轉(zhuǎn)移到容器中(進入氰化物廢水1)。
用經(jīng)檸檬酸(0.81kg)酸化的水(40.7kg)以相同的方式再次洗滌有機相。
將該檸檬酸/水相(45kg，氰化物廢水3)與其他氰化物廢水合并。將有機相在硫酸鎂(3.8kg)上于室溫下干燥10-20分鐘。Karl-Fischer滴定表明水含量低于0.2％。通過壓濾器過濾該甲苯溶液(50-52kg)并將其抽出以用于下一步驟。將過濾殘渣(4.8kg)與氰化物廢水合并。將這些氰化物廢水供入廢水處理體系。將室溫下不穩(wěn)定的2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(53.86kg)溶液在氮氣下于-15℃～-20℃下儲存直到進一步加工。為了測定含量，取出50ml樣品。干殘渣由30ml該樣品通過在最高70℃和真空下大量蒸發(fā)甲苯而測定。為了測定含量，使用樣品在氯仿中1H-NMR光譜的積分面積和GC分析。根據(jù)1H-NMR，2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈在溶液中的含量為45.54％。因此產(chǎn)率基于所用甲基苯胺為95.4％。
用濃H2O2和30％NaOH在pH 10-12下進行氰化物廢水的處理直到殘留氰化物含量低于30mg/kg(＜30ppm)。
B)2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈將二異丙基氨基鋰在THF/正己烷中的溶液(25.1％w/w LDA溶液，約2M，80.7kg，188.7mol)注入用保護氣體沖洗的干燥設(shè)備(鋼制容器，250升)中并在氮氣下通過鹽水冷卻而冷卻到-15℃～20℃。在冷卻下加入異丁腈(11.4kg，165mol)，以使內(nèi)部溫度不超過-10℃。加料完成后，用甲苯(2kg)沖洗容器(45分鐘)。
將反應(yīng)混合物在-10℃～-20℃的溫度下攪拌55-65分鐘。然后在-20℃下借助鹽水冷卻計量加入2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(47.1％，52.8kg，157.2mol)的甲苯溶液，以使內(nèi)部溫度不超過-10℃(90分鐘)。用甲苯(5.0kg)沖洗供料容器和進料管線。將紅棕色反應(yīng)混合物在-10℃～-20℃下攪拌60-90分鐘。這樣在氣相色譜分析中原料(2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈)的含量低于2％。
關(guān)閉冷卻，在-10℃～-20℃下開始計量加入芐基氯(23.9kg，188.8mol)，使內(nèi)部溫度升至5℃。當超過該溫度時，使用水冷卻進行反應(yīng)。當內(nèi)部溫度達到15℃時，將混合物以20℃/小時的加熱速率加熱至50℃的內(nèi)部溫度，同時進一步計量加入芐基氯。加料所需時間為2.5小時。
將反應(yīng)混合物在50-55℃下保持3-4小時，在氣相色譜樣品中2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈的含量低于2％。
然后將該批料冷卻到低于25℃并轉(zhuǎn)移到容器中，向該容器中引入冰(22.6kg)、水(45.2kg)和甲苯(22.6kg)的三相混合物(10分鐘)。使用甲苯(14kg)進行沖洗。然后將該甲苯/水相混合物加熱至35-40℃，并分離各相。除去透明的底層(水相，75kg)并剩下中間層和有機產(chǎn)物相。
首先將芐基三乙基氯化銨(3.4kg)和冰(34.7kg)加入有機相中，然后在0-15℃下在10分鐘內(nèi)加入氫溴酸(48％，69.4kg，411.6mol)。由此批料溫度升至約50℃，驅(qū)除氫氰酸，將其收集在填充氫氧化鈉溶液(32％)的吸收器中。在50-60℃下攪拌6小時后，取出紅棕色反應(yīng)混合物的樣品。4-芐基-2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈在混合物中的含量根據(jù)GC分析(GC＝氣相色譜法)應(yīng)低于0.5％。
當滿足該條件時，在內(nèi)部溫度低于60℃下將各相沉降10-15分鐘并將含有氰化氫的HBr酸性深色水相(氰化物廢水1，90-110kg)轉(zhuǎn)移到緊緊密封的容器中。將同樣為深色的有機相冷卻到低于30℃，然后通過在15-25℃下與水(22.5kg)和氫氧化鈉溶液(30％，2.5kg)的混合物一起攪拌5-10分鐘而將其萃取。使顏色顯著較淺的堿性水相(pH 10-14)沉降并排出到容器中以待隨后處理(氰化物廢水2.25kg)。然后在15-25℃下將有機相與水(25kg)一起攪拌10-15分鐘，并將10-15分鐘后完全分離的水相分離出來，得到堿性氰化物廢水2(25kg)。該洗滌液的pH應(yīng)為7-9。
將甲苯相轉(zhuǎn)移到蒸餾設(shè)備中，并將容器和供料連接管用甲苯(5kg)沖洗。在最高50℃和真空下將甲苯完全蒸除(餾出物1a，110-120kg)。將蒸餾的殘余物溶于異丙醇(22.7kg)中，然后在最高內(nèi)部溫度為60℃和真空下完全蒸除溶劑(餾出物1b，23kg)。以相同方式再次重復(fù)與異丙醇(22.7kg)的恒沸蒸餾(餾出物1c，23kg)。
在25-30℃下將恒沸蒸餾的殘余物溶于異丙醇(16kg)中并計量加入異丙醇(8.0kg)和庚烷(16kg)的混合物中，向其中加入2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(0.05kg)的晶種以控制結(jié)晶。將供料容器和連接管線用異丙醇(2.0kg)沖洗。將晶體懸浮液冷卻到-15℃～-20℃并再攪拌至少2小時，但最多攪拌16小時。吸濾晶體物質(zhì)并在-15℃～20℃下將其再懸浮于異丙醇(8kg)和庚烷(8kg)的預(yù)冷卻混合物中幾分鐘，再次吸濾。除了總共66.9kg母液外，還得到26.7kg 2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈的潮濕的粗物料。將晶體在30-35℃下真空干燥并在干燥后得到22.3kg(70.6％)產(chǎn)物，其純度根據(jù)GC分析大于90％。
C)2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈的提純在250升的搪瓷反應(yīng)器中將2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(85-90％，22.3kg，110.8mol)懸浮于異丙醇(40.0kg)和甲苯(4.4kg)的混合物中，并通過在攪拌下加熱該混合物至50-55℃而使其完全溶解。將然后冷卻到25-30℃的該溶液注入填充有異丙醇(5kg)的帶攪拌的壓濾器中，向該溶液中加入結(jié)晶的2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(0.05kg)晶種，然后緩慢冷卻至5-10℃。將其攪拌直到形成濃稠的晶體懸浮液。然后冷卻到-15℃～-20℃并在該溫度下攪拌至少2小時或一夜。
用吸濾器將產(chǎn)物過濾出來并用預(yù)冷卻至-15℃～-20℃的異丙醇洗滌兩次(每次4.8kg)。在30-35℃下真空干燥潮濕的晶體物料(26.6kg)，得到16.6kg純度為96.1％(GC分析)的產(chǎn)物(74.4％產(chǎn)率)。丟棄母液(53.2kg)。
D)2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉在250升鋼制高壓釜中將事先已經(jīng)通過傾析除去含水上清液的阮內(nèi)鎳(7.7kg)用氮氣層覆蓋，然后在甲醇(67kg)中懸浮15分鐘。在關(guān)閉攪拌后，使阮內(nèi)鎳沉降15-30分鐘并通過浸漬管使用氮氣通過覆蓋有Dicalite的壓濾器將甲醇上清液排出。在15-20℃下將該催化劑用2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(13.2kg)在甲苯(92.4kg)中的溶液層覆蓋，并用甲醇(14.3kg)處理，該甲醇用于沖洗甲苯溶液的加料容器。將設(shè)備用氮氣填充3次至3巴并釋放壓力以置換大氣氧。然后用氫氣在1巴下沖洗3次，并最終將氫氣壓力增加到4.5-5.5巴。在5.0巴和55-60℃下通過啟動攪拌而開始氫化。約3小時后停止吸收氫氣；此時吸收了3.3m3氫氣。將反應(yīng)混合物冷卻到15-20℃，關(guān)閉攪拌并釋放氫氣過壓。將設(shè)備用氮氣沖洗4次并將樣品取出以檢測反應(yīng)。未反應(yīng)的原料和過度氫化的產(chǎn)物的總和應(yīng)不超過10％。若樣品顯示出所需的結(jié)果，則將反應(yīng)溶液用覆蓋有Dicalite(0.5kg)的壓濾器進行澄清過濾。將設(shè)備和過濾殘渣用甲醇(10kg)沖洗，然后在75-80℃的內(nèi)部溫度下從反應(yīng)溶液中蒸除甲醇。將蒸餾殘余物冷卻至20-30℃并用水(49.5kg)洗滌。將兩相混合物攪拌5-10分鐘，靜置20-30分鐘以進行相分離，然后除去水相(47-51kg)。然后在15-20℃下將冰(44kg)和水(44kg)以及隨后濃鹽酸(32％，17.7kg)加入有機相中，并將該混合物攪拌5-10分鐘。HCl-酸性水相的pH為1-2。使兩相沉降(10-20分鐘)并分離含水的吡咯啉萃取相。將Marmite、水(用于沖洗廢水管線，5.6kg)和甲苯(86.9kg)加入該HCl-酸性產(chǎn)物水相中。在最高25℃和冷卻下加入氨溶液(24％，17.7kg)。相混合物的水相中pH應(yīng)為9-11。將該兩相混合物攪拌5-10分鐘。然后使各相沉降并分離水相。將甲苯相轉(zhuǎn)移到蒸餾設(shè)備，用甲苯(5.5kg)沖洗，并在不超過50℃的內(nèi)部溫度和真空下完全蒸除甲苯。得到的甲苯餾出物可以再用于萃取。用一等份甲苯相(50g)測定吡咯啉的含量，其中首先通過在真空下完全蒸發(fā)甲苯而測定干燥殘余物。該干燥殘余物根據(jù)GC分析含有70％的所需2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。
由100.7kg產(chǎn)物溶液(50g樣品中干重含量為13.74％且GC含量為74.1％)計算出2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉的產(chǎn)量為54.7mol?；谒醚醮祀娴漠a(chǎn)率為84％。
E)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪為了隨后直接閉環(huán)合成該吡咯里嗪，相對于測定的吡咯啉(54.7mol)以10mol％過量使用ω-溴-4-氯苯乙酮(60.2mol)并以36mol％過量使用碳酸氫鈉(74.4mol)。
在15-20℃下將來自步驟D的蒸餾殘余物用甲醇(49kg)處理，然后用碳酸氫鈉(6.25kg)處理，最后在冷卻下用ω-溴-4-氯苯乙酮(14.06kg)處理。將所得淺黃色的高度液體狀的懸浮液在避光和18-25℃下攪拌17-20小時。然后將該懸浮液離心并將離心液用甲醇(11kg)分兩份洗滌。
除去甲醇母液和甲醇洗滌溶液。得到16.5-18.5kg潮濕粗產(chǎn)物，將其懸浮于水(88kg)中并在40-45℃下攪拌1-2小時。將經(jīng)提純除去無機雜質(zhì)的粗產(chǎn)物離心分離并用水(22kg)分兩份洗滌。潮濕粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為14-16kg。丟棄含水母液和含水洗滌相。
將粗產(chǎn)物在35-40℃下真空干燥。干燥時，基于重量的量降低至12.5-13.5kg(38.4mol-41.95mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪，濃度為97.3％(HPLC)?；谠跉浠械玫降倪量┻@對應(yīng)產(chǎn)率71.0-76.7％，而基于氫化中使用的氧代戊腈這對應(yīng)產(chǎn)率59-64％。異構(gòu)的5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪的含量低于2％，ω-溴-4-氯苯乙酮的含量低于0.1％，而無機雜質(zhì)的含量低于0.5％(灰分測定)。
實施例2步驟A)-D)按實施例1進行。
E)2-芐基-2-(2-氰基-2-甲基丙基)-1，3-二氧雜戊環(huán)將氧代戊腈(50g，0.25mol)用乙二醇(75g，1.21mol)和對甲苯磺酸(9.2g，0.048mol)在甲苯(300ml，260.1g，2.82mol)中處理，并將反應(yīng)混合物緩慢加熱到沸騰(2.5小時)。進一步回流2小時后，通過GC檢測該批料。在加熱和回流階段中蒸除甲苯并用干燥溶劑(185.3g)代替。在低溫下于干燥N2中放置該批料直至處理。就處理來說，將粗產(chǎn)物的甲苯溶液用冰冷的氫氧化鈉溶液(25g，0.625mol NaOH/150g冰)萃取并分離各相。使用無水硫酸鎂(MW 120.37，50g，0.4mol)干燥有機相。過濾后得到245g濾液。
F)2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉將E)中得到的二氧雜戊環(huán)的粗溶液引入1升高壓釜中，然后一起加入20g已經(jīng)事先用無水甲醇萃取三次的阮內(nèi)鎳B113W(MW 58.71，0.34mol)和71.1g甲苯。通過用氮氣加壓三次并隨后釋放，置換出高壓釜中的大氣氧。在使用連續(xù)地加入氫氣和排氣三次獲得48巴的氫化壓力并將高壓釜的夾套溫度調(diào)節(jié)到63℃(需3小時)后開始氫化。在約3小時后(內(nèi)部壓力為23巴)和再過18小時后(內(nèi)部壓力為17巴)1升高壓釜中的氫化需要用氫氣再填充至起始壓力值。當總共氫化26.5小時后，將混合物冷卻并將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)Decalite過濾。
縮醛斷裂后緊接著用稀鹽酸(HCl 32％，50g，0.43mol，在200g H2O中)溶解粗產(chǎn)物，并在30℃下攪拌1小時。排出有機上清液(甲苯相)并將水相在0-5℃下用濃氨水(25％，50g，0.73mol)堿化至pH為9-10。將沉淀的吡咯啉溶于乙醚(200g)中并分離。真空蒸發(fā)乙醚后得到32.1g產(chǎn)物。以69％的產(chǎn)率和92.6％(GC)的純度得到2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。
若在用于氫化之前通過蒸餾提純二氧雜戊環(huán)(92％，GC)，則可以在氫化中在較低壓力(5巴)和較低溫度下獲得較高的氫化速率。得到的吡咯啉的純度為94-98％(GC)。
實施例3制備ML3000A)5-(4-氯苯基)-2，2-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪將根據(jù)實施例1或2制備的17.9kg(95.5mol)2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉(基于吡咯啉化合物的含量)、29.7kg(127.2mol，1.33當量)鄰-溴-4-氯苯乙酮和226.6kg甲醇引入反應(yīng)器(500升)中。在加入12.7kg(151.2mol，1.58當量)碳酸氫鈉后，將混合物在避光和17-24℃下攪拌，形成米色懸浮液。繼續(xù)反應(yīng)直到吡咯啉化合物在混合物中的殘余含量＜5％。17小時后取樣并通過氣相色譜法測試吡咯啉化合物的含量。分析顯示含量為2％。然后在18-22℃的內(nèi)部溫度下離心分離該懸浮液，并用14.4kg甲醇分兩份洗滌離心得到的固體。仍然潮濕且稍呈黃色的產(chǎn)物重25.8kg。
將仍潮濕的粗產(chǎn)物(25.8kg)懸浮于150kg水中，然后在15分鐘內(nèi)加熱至50-60℃的內(nèi)部溫度并在該溫度下攪拌40分鐘。將冷卻至40℃(40分鐘)的懸浮液離心分離，并將通過離心分離得到的淺黃色結(jié)晶固體用27kg水分兩份洗滌。將產(chǎn)物在50-60℃下真空干燥12-24小時。得到18.6kg 6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪，灰分含量為0.33％且異構(gòu)體5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪的含量為1.0％。B)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸(ML-3000)在抽空3次并引入N2后，將11.5kg(35.7mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪引入在250升反應(yīng)器中的60kg四氫呋喃(THF)中。在供入0.5巴氮氣(N2)下將黃色溶液冷卻至10-15℃。然后在N2下由供料容器在35分鐘內(nèi)計量加入6.8kg(54.7mol)草酰氯，以使內(nèi)部溫度不超過20℃。
當加料完成后，將此時呈深綠色的稀懸浮液在18-25℃的內(nèi)部溫度下攪拌20-30分鐘。
將18kg冰片加入500升反應(yīng)器中。在5分鐘內(nèi)將25℃的溫熱懸浮液計量加入該冰上，以使混合物的內(nèi)部溫度不超過20℃。
將反應(yīng)混合物在25-35℃的內(nèi)部溫度下攪拌10-20分鐘。在25-35℃下用62.2kg二甘醇稀釋仍呈綠色的溶液。然后由供料容器在10-15分鐘內(nèi)在冷卻下加入14.9kg(298mol)水合肼。內(nèi)部溫度升至至多40-45℃。通過在1.5小時內(nèi)逐步升高溫度，將此時呈米色的懸浮液加熱至70-75℃的內(nèi)部溫度，蒸除THF。達到75℃的內(nèi)部溫度時收集到45.4kgTHF餾出物。
將反應(yīng)混合物冷卻至50-55℃，并在45分鐘內(nèi)用總共26.4kg氫氧化鉀片(KOH)分8-10份對其進行處理，甚至在最初5kg KOH的情況下內(nèi)部溫度就升至65-70℃，且最初的濃稠懸浮液變成黃色、呈現(xiàn)高度液體狀，并且短時間地進行溫和回流。
將該懸浮液以15℃/小時的升溫速率溫熱到90℃，從85℃開始輕微發(fā)泡且懸浮液變稠。在2℃/小時的升溫速率下，將內(nèi)部溫度進一步升至102℃并同時通過浸漬管以增加的攪拌器轉(zhuǎn)速將氮氣吹入反應(yīng)混合物中。由于大量發(fā)泡和額外放出氣體，反應(yīng)器內(nèi)容物的體積增加一倍。需要的話，通過冷卻降低反應(yīng)溫度。在100-105℃的內(nèi)部溫度下，泡沫開始破裂并產(chǎn)生紅棕色的稀懸浮液，將該懸浮液以15℃/小時的加熱速率進一步加熱至140-145℃的內(nèi)部溫度。在過量發(fā)泡的情況下，通過短時間冷卻而降低反應(yīng)溫度。同時收集共44kg含水餾出物。
將批料在120-145℃下保持2-2.5小時。然后將反應(yīng)溫度冷卻至30-40℃并加入74.7kg水和56.7kg乙醚。將反應(yīng)混合物在30-33℃的內(nèi)部溫度下攪拌10-15分鐘，然后使各相沉降。分離所得的三相體系。最下層的強堿性水相(重154.9kg)呈無色且僅輕微混濁。將該水相作為廢水除去。具有油狀稠度的黃色混濁的中間相重29.6kg且其包含的主要產(chǎn)物是鉀鹽。在30℃的內(nèi)部溫度下于10分鐘內(nèi)將最上層的透明黃色醚相劇烈攪拌到具有10kg水的萃取設(shè)備中。關(guān)閉攪拌10分鐘后分離水相。在萃取設(shè)備中用126.2kg乙醚和59.7kg水處理中間相(29.6kg)和醚相的含水萃取物(10.9kg)，并將該混合物冷卻至0-5℃的內(nèi)部溫度。
現(xiàn)在將6.0kg 32.5％濃度的鹽酸和6.0kg水的混合物經(jīng)由供料容器在15分鐘內(nèi)計量加入，這樣可以不超過10℃的最大內(nèi)部溫度并達到1-2的pH。若沒有達到該pH，則另外添加0.2kg 32.5％濃度的鹽酸與0.2kg水的混合物。達到該pH后，再徹底攪拌各相5-10分鐘，然后將其在關(guān)閉攪拌下靜置10-20分鐘以進行相分離。
排出HCl-酸性水相。經(jīng)由供料容器用9.5kg鹽酸和19kg水的混合物再次處理該醚相，并在不超過10℃的內(nèi)部溫度下徹底攪拌5-10分鐘。分離各相，并且需要的話重復(fù)HCl處理至多3次。
然后將醚相用30kg軟化水處理，徹底攪拌10-20分鐘并加熱至15-20℃。分離各相并重復(fù)萃取過程。
將洗滌后不含痕量酸的醚相用懸浮在1kg乙醚中的6.5kg無水硫酸鎂和0.4kg活性炭(Acticarbon 2S)處理，并在18℃下攪拌30-45分鐘。在蒸餾設(shè)備中通過覆蓋有0.5kg過濾助劑(Cell絮凝物)的壓濾器對懸浮液進行澄清過濾。用8kg乙醚沖洗過濾器和設(shè)備。
將95.6kg庚烷加入醚相中并在15-20℃的內(nèi)部溫度下真空蒸除乙醚。將蒸除乙醚后得到的晶體懸浮液冷卻到13-18℃的內(nèi)部溫度并在該溫度下攪拌0.5-1.5小時。然后離心分離晶體。將所得潮濕產(chǎn)物用23.0kg庚烷分兩份洗滌。將潮濕產(chǎn)物在真空干燥箱中于50-60℃下干燥一夜，并且如果需要的話，對其進行研磨。得到10.5kg(77.2％)的ML-3000，其熔點根據(jù)DSC方法測定為157℃。IR光譜對應(yīng)于參考標準的光譜。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 其中a)將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉(zhuǎn)化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式IVa的縮酮并催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應(yīng)，得到式II化合物 和c)將乙酸基團引入式II化合物中。
2.一種制備式II化合物的方法 其中將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉(zhuǎn)化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式IVa的縮酮并催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應(yīng)，得到式II化合物。
3.一種制備式III化合物的方法 其中將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉(zhuǎn)化成式III化合物a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式IVa的縮酮并催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所要求的方法，其中在催化氫化中將無水阮內(nèi)鎳用作催化劑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所要求的方法，其中氫化在作為溶劑的甲苯或甲苯與C1-C4醇的混合物中進行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所要求的方法，其中式IV化合物以至少95％的純度使用。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所要求的方法，其中式IV化合物通過如下方式得到使異丁腈與式V化合物進行邁克爾加成 將邁克爾加成產(chǎn)物芐基化，得到2-芐基-4，4-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)戊二腈并水解該腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所要求的方法，其中在甲苯中使用二異丙基氨基鋰使異丁腈去質(zhì)子。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所要求的方法，其中在邁克爾加成中的反應(yīng)溫度為約-10℃～20℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項所要求的方法，其中腈在酸中的水解在相轉(zhuǎn)移催化作用下于兩相體系中進行。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項所要求的方法，其中通過氯乙醛、N-甲基苯胺和堿金屬氰化物的反應(yīng)以及隨后進行堿性消去而得到式V化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所要求的方法，其中依次將氯乙醛和堿金屬氰化物加入N-甲基苯胺中。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所要求的方法，其中氯乙醛、N-甲基苯胺和堿金屬氰化物以約1.1-1.3∶1∶1.1-1.3的摩爾比使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項所要求的方法，其中堿性消去在相轉(zhuǎn)移催化下在兩相體系中進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)6－(4－氯苯基)－2，2－二甲基－7－苯基－2，3－二氫－1H－吡咯里嗪－5－基乙酸的方法，其中將5－芐基－3，3－二甲基－3，4－二氫－2H－吡咯與ω－溴－4－氯苯乙酮反應(yīng)，得到6－(4－氯苯基)－2，2－二甲基－7－苯基－2，3－二氫－1H－吡咯里嗪，并在5－位引入乙酸基團，其中通過氫化2，2－二甲基－4－氧代－5－苯基戊腈或縮酮得到5－芐基－3，3－二甲基－3，4－二氫－2H－吡咯。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)在上述方法中出現(xiàn)的中間體的方法。
文檔編號C07D207/20GK1545516SQ02816449
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日
發(fā)明者G·丹哈德特, T·卡默邁爾, P·默克勒, H-G·施特里格爾, S·勞弗, ┨乩鋦穸, G 丹哈德特, 死, 醵 申請人:默克勒有限公司