專利名稱：一種依折麥布中間體的純化精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體合成純化精制方法，具體涉及一種膽固醇吸收抑制劑依折麥布中間體的純化精制方法。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
依折麥布是由Schering-Plough制藥公司和Merck公司聯(lián)合研發(fā)的新型膽固醇吸收抑制劑。2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市。它是目前上市的唯一的選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑。它通過作用于膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。由于減少了膽固醇和相關(guān)植物留醇的吸收，肝臟膽同醇儲存減少，而膽固醇自血液中清除增加，從而使循環(huán)膽固醇濃度降低。其獨特的作用機制與他汀藥物的作用機制具有互補效應(yīng)。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，大多文獻是對于依折麥布合成的論述，關(guān)于中間體(I )提純的文獻報道很少，現(xiàn)有技術(shù)中大多反應(yīng)結(jié)束，濃縮直接用于下一步反應(yīng)，濃縮后的油狀物不易重結(jié)晶。存在產(chǎn)品雜質(zhì)多，純度達不到質(zhì)量標(biāo)準等問題，有些文獻僅是從反應(yīng)機理上作了一些探討，沒有具體給出較完整、詳細的制備工藝，尤其沒有提供如何去除雜質(zhì)，提高純度的精制方法。由于中間體(I )在制備過程中用到各種還原劑，還原劑破解產(chǎn)物在溶劑中有大量殘留，雜質(zhì)和產(chǎn)品性質(zhì)差別不大，常規(guī)重結(jié)晶方法難以析出產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡單、副反應(yīng)少、所得產(chǎn)品純度高、產(chǎn)率高、成本低、易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的依折麥布中間體(I )的純化精制方法。針對現(xiàn)有技術(shù)中得到的中間體(I)產(chǎn)品雜質(zhì)多、光學(xué)純度低，達不到相關(guān)標(biāo)準，無法滿足藥物原料的要求，本發(fā)明通過高效液相-質(zhì)譜分析(色譜條件手性柱OD-Hl5cmX 4. 6cm，流動相正己烷/乙醇=7 :3，檢測波長220nm。)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)，確定并根據(jù)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、物化性質(zhì)制定純化精制方案，本發(fā)明能有效去除雜質(zhì)，制備高純度中間體(I )，具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、收率和產(chǎn)品純度高等優(yōu)點，收率達到90%以上，純度99%以上，ee值99%以上。本發(fā)明對通過現(xiàn)有技術(shù)制備的中間體(I )按上文所提色譜條件進行HPLC分析，發(fā)現(xiàn)在2-3分鐘左右出現(xiàn)兩個較大的雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰的面積達0. 5%，主峰前的光學(xué)異構(gòu)體達0. 2%，認真分析雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點及官能團的性質(zhì)，驚奇的發(fā)現(xiàn)由于溶劑效應(yīng)，雜質(zhì)能夠和極性溶劑發(fā)生相互作用，表現(xiàn)出和產(chǎn)品不同的溶解性，尤其是和一些質(zhì)子性極性溶劑作用更為明顯，如分子中含有羥基的有機化合物溶劑，質(zhì)子性溶劑能夠提供質(zhì)子對雜質(zhì)分子產(chǎn)生影響，與雜質(zhì)離子形成較強的氫鍵，從而將雜質(zhì)結(jié)合除去。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)
本發(fā)明包括以下步驟
權(quán)利要求
1.一種高純度依折麥布中間體(I)的純化精制方法，其特征在于包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于所用手性還原劑為二甲硫醚硼烷化物、(_)-DIP-Cl。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于母液所用的低沸點非極性溶劑為二氯甲烷、氯丙烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚其中的一種或它們的各種組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于，所用的高沸點極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯其中的一種或它們的各種組入口 o
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于所用的化合物(II)與高沸點極性溶劑投料的質(zhì)量體積比為Ig : 10 ml Ig :30ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于減壓濃縮溫度為5 30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于減壓壓力范圍為-0. 08 -0. 095MPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的純化精制方法，其特征在于重結(jié)晶溫度為0°C _20°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高純度依折麥布中間體(Ⅰ)的精制純化方法。本發(fā)明通過將化合物(Ⅱ)還原后得到的含有產(chǎn)物(Ⅰ)的低沸點溶劑母液加入到高沸點極性溶劑中，經(jīng)減壓濃縮，除去低沸點溶劑，重結(jié)晶，經(jīng)過濾、干燥得到高純度的產(chǎn)品。本發(fā)明具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、收率和產(chǎn)品純度高等優(yōu)點，收率達到90%以上，純度99%以上。
文檔編號C07D263/26GK102746249SQ201210233499
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月7日
發(fā)明者宋遠鋒, 曹燕 申請人:山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司