專利名稱：一種從酸藤果制備兩性抗生育物質(zhì)摁貝素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備，更具體地說(shuō)是兩性抗生育物質(zhì)摁貝素的制備方法。
背景技術(shù)：
人口的無(wú)序擴(kuò)張導(dǎo)致貧困和饑荒，尤其是在欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)。因此，計(jì)劃生育成了欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)提高人口素質(zhì)和生活質(zhì)量的基本國(guó)策；在發(fā)達(dá)國(guó)家，人們對(duì)生活質(zhì)量的要求越來(lái)越高，也自發(fā)地限制人口發(fā)展。為了有效降低非意愿妊娠帶來(lái)的后果，降低人流對(duì)女性身體造成的傷害，避孕藥品的使用越來(lái)越受歡迎，高效、低毒、使用方便的避孕藥市場(chǎng)廣闊。目前零售市場(chǎng)上使用最多的是緊急避孕藥，大約占了七成市場(chǎng)份額，其主要成分是孕激素。主要包括左炔諾孕酮及米非司酮兩種。2006 2008三年的數(shù)據(jù)顯示，左炔諾孕酮藥物大約占了 69 %的市場(chǎng)，米非司酮藥物占31 %。左炔諾孕酮存在較多不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有月經(jīng)周期不規(guī)則、點(diǎn)滴或突破性出血、閉經(jīng)、惡心、嘔吐、頭痛、乳脹、痤瘡、體重增加，抑郁、降低高密度脂蛋白，突破性出血、閉經(jīng)、頭痛、胸、臂、腿特別是腓腸肌處痛，手臂和腿無(wú)力、麻木或疼痛，突然或原因不明的呼吸短促，突然語(yǔ)言發(fā)音不清，突然視力改變、復(fù)視，不同程度失明等，精神抑郁，胃痛，眼結(jié)膜或皮膚黃染，應(yīng)疑及肝炎；膽管阻塞或肝腫瘤，過(guò)敏性皮炎及溢乳等。植物避孕藥具有高效、低毒的特點(diǎn)而成為近年研究的熱點(diǎn)。在我國(guó)，紫金?？扑崽僮訉僦参镉?4種。其中廣西有9種，包括白花酸藤果，酸藤子，多脈酸藤子，網(wǎng)脈酸藤子，長(zhǎng)葉酸藤子，大葉酸藤子，厚葉白花酸藤果，當(dāng)歸藤，瘤皮孔酸藤子。廣西產(chǎn)酸藤子屬植物是廣西壯藥的重要組成部分，壯族民間用于避孕，白帶多，子宮脫垂，產(chǎn)后虛弱，月經(jīng)不調(diào)，產(chǎn)后腹痛等婦科疾患。制備摁貝素的原料豐富，抗生育效果肯定。藥效學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的摁貝素對(duì)雄性小鼠和雌性小鼠均顯示抗生育作用。從性功能調(diào)節(jié)的生理機(jī)理推測(cè)，其作用靶點(diǎn)在雌、雄性功能調(diào)節(jié)的共同部位，即下丘腦-腺垂體。傳統(tǒng)提取苯醌類成分多采用乙醚等有機(jī)溶劑，成本高，而且對(duì)環(huán)境和人體健康不利。Latha采用微波技術(shù)提取分離(Biotechnol Lett. 2007 ；29(2) =319-22.)得到摁貝素，微波技術(shù)難于工業(yè)化推廣。本發(fā)明的制備過(guò)程只需要水和水溶助長(zhǎng)劑，離心機(jī)。水溶助溶劑還可以反復(fù)使用，基本沒(méi)有環(huán)境污染和對(duì)人體健康影響的因素存在。我們發(fā)現(xiàn)酸藤子的摁貝素含量極高3. 1% ( 一般植物有效成分含量?jī)H萬(wàn)分之一到十萬(wàn)分之一)，本技術(shù)提取制備的過(guò)程簡(jiǎn)單易行，提取率極高95% (—般技術(shù)要求60-70%即可)，純度92% (國(guó)家新藥注冊(cè)管理辦法規(guī)定要求僅50 %以上)，因此，認(rèn)為本技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，產(chǎn)業(yè)化前景良好，極具推廣價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了給制藥行業(yè)提供一種無(wú)污染的摁貝素制備方法。以利于提高抗生育效果，減少副作用，擴(kuò)大適用人群。研究發(fā)現(xiàn)，摁貝素除了具有抗生育作用外，還有降糖和胰島細(xì)胞保護(hù)、肝臟損害保護(hù)、抗氧化自由基、抗骨質(zhì)增生、抗驚厥、改善大腦中動(dòng)脈堵塞狀態(tài)、腦缺氧保護(hù)、抗心肌梗塞、促傷口愈合、抑制腫瘤基因、防肝癌、膽堿酯酶抑制、淀粉酶活性抑制、鎮(zhèn)痛和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎等藥理活性。所以摁貝素的應(yīng)用市場(chǎng)廣闊，具有良好的推廣前景。本發(fā)明提出的從酸藤果制備兩性抗生育物質(zhì)摁貝素的方法，其過(guò)程是將成熟果實(shí)干燥，粉碎成粒徑20-100 μ m粉末，按照5% (W/V)濃度裝入提取罐并加入水溶助溶劑，在溫度30°C，攪拌速度800-1200rpm下提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣加入水溶助溶劑攪拌提取30分鐘，過(guò)濾。重復(fù)5-10次，合并濾液。濾液經(jīng)pH4. O酸水稀釋，放置30分鐘以上讓橙黃色結(jié)晶析出，5000rpm離心15分鐘分離結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶，真空干燥，即得到摁貝素結(jié)晶(純度92%以上，提取率95%以上，收得率2. 4-3. 0% )0用活性炭吸附脫色得到高純度摁貝素(mp142-143 0C )。 本發(fā)明的技術(shù)特征在于I、粉碎成粒徑為20-100 μ m范圍的粉末。2、原料裝載濃度為1% -10% (W/V)。3、助溶劑為異丙苯磺酸鈉。4、異丙苯磺酸鈉濃度為I 5mol/L的水溶液。5、酸水的pH值為4. O6、酸水稀釋過(guò)程是用酸水將助溶劑濃度降低到O. lmol/L以下。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)I、摁貝素抗生育作用活性強(qiáng)，靶點(diǎn)在下丘腦和垂體，副作用少。2、摁貝素制備過(guò)程只需要水，水溶助溶劑，攪拌器和離心機(jī)。水溶助溶劑可反復(fù)使用，不需有機(jī)溶媒，無(wú)環(huán)境污染。3、酸藤子中摁貝素含量高3%以上(一般植物有效成分含量?jī)H萬(wàn)分之一到十萬(wàn)分之一)，提取率高95% (—般技術(shù)要求70%左右即可)，純度92% (國(guó)家新藥注冊(cè)管理辦法僅要求50 %以上)。4、技術(shù)成熟，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，產(chǎn)業(yè)化前景良好。
具體實(shí)施例實(shí)施例I 將成熟果實(shí)干燥，粉碎成粒徑20-50 μ m粉末，將50g裝入提取罐，加入水溶助溶劑異丙苯磺酸鈉溶液(222g/L)至1272g，在溫度30°C，攪拌速度800-1200rpm下提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣加入水溶助溶劑溶液IOOOml攪拌提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣重復(fù)提取5次，合并濾液約5000ml。濾液加入pH4. O酸水50000ml以上稀釋，放置30分鐘，橙黃色結(jié)晶析出，以5000rpm離心15分鐘分離結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶，真空干燥，即得到摁貝素結(jié)晶。用活性炭吸附脫色得到高純度摁貝素(mpl42-143°C )。實(shí)施例2將成熟果實(shí)干燥，粉碎成粒徑60-80 μ m粉末，將50g裝入提取罐，加入水溶助溶劑異丙苯磺酸鈉溶液(444g/L)至1494g，在溫度30°C，攪拌速度800-1200rpm下提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣加入水溶助溶劑溶液1000ml，攪拌提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣重復(fù)提取5次，合并濾液約5000ml。濾液加入pH4. O酸水50000ml以上稀釋，放置30分鐘，橙黃色結(jié)晶析出，以5000rpm離心15分鐘分離結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶，真空干燥，即得到摁貝素結(jié)晶。用活性炭吸附脫色得到高純度摁貝素(mpl42-143°C )。實(shí)施例3
將成熟果實(shí)干燥，粉碎成粒徑80-100 μ m粉末，將50g裝入提取罐，加入水溶助溶劑異丙苯磺酸鈉溶液(666g/L)至1716g，在溫度30°C，攪拌速度800_1200rpm下提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣加入水溶助溶劑溶液1000ml，攪拌提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣重復(fù)提取5次，合并濾液約5000ml。濾液加入pH4. O酸水50000ml以上稀釋，放置30分鐘，橙黃色結(jié)晶析出，以5000rpm離心15分鐘分離結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶，真空干燥，即得到摁貝素結(jié)晶(提取率95%，純度92%，收得率2. 8%)0用活性炭吸附脫色得到高純度摁貝素(mp 142-143 °C )。藥效學(xué)試驗(yàn)壯族民間用于避孕，白帶多，子宮脫垂，產(chǎn)后虛弱，月經(jīng)不調(diào)，產(chǎn)后腹痛等婦科疾患。初步研究證明，具有兩性抗生育活性。推理，作用于雌雄兩性功能的共同高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，即新的作用靶點(diǎn)——丘腦下/腺垂體(目前避孕藥作用于卵巢或睪丸等性腺，副作用嚴(yán)重)，成為兩性通用避孕藥。酸藤子屬植物是廣西壯藥的重要組成部分，植物資源豐富，生物活性成分含量遠(yuǎn)超出一般天然植物，藥理活性強(qiáng)。I、酸藤果摁貝素對(duì)雌性小鼠生育力影響性成熟雌性昆明種小鼠100只，隨機(jī)分成5組，其中摁貝素3個(gè)劑量組，I個(gè)溶劑對(duì)照組和I個(gè)陽(yáng)性藥(左炔諾孕酮)對(duì)照組，每組10只。另選性成熟雄性昆明種小鼠50只供配種檢驗(yàn)雌性小鼠生育功能用。雄性小鼠每天灌胃給藥一次，連續(xù)19天。對(duì)照組給予空白溶劑。給藥第6天開(kāi)始，將雌鼠分別與性成熟雄鼠按2 I合籠。每天清晨檢查，發(fā)現(xiàn)陰栓后分籠飼養(yǎng)。雌鼠繼續(xù)給藥至19天，處死，統(tǒng)計(jì)各組的受孕率。結(jié)果，溶劑對(duì)照組受孕率為95% (19/20)，低劑量組受孕率為60% (12/20)，中劑量組受孕率為20% (4/20)，高劑量組受孕率為O. 5% (1/20)。小鼠劑量以50mg/kg為最佳避孕劑量(表I)。給藥組小鼠的血清黃體生成素水平顯著低于對(duì)照組(表I)。表明，本品具有顯著的抗生育作用。表I酸藤果摁貝素的雌性小鼠避孕作用(η = 20)
權(quán)利要求
1.一種從酸藤果制備兩性抗生育物質(zhì)摁貝素的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酸藤果，其特征是酸藤果包括酸藤子Embelialaeta (Linn.)Mez，多脈酸藤子Embelia oblongifol ia Hemsl,網(wǎng)脈酸藤子Embeliarudis Hand. -Mazz.,白花酸藤果 Embelia ribes Burm. F.,長(zhǎng)葉酸藤子 Embelia longifolia(Benth. )Hemsl,大葉酸藤子 Embelia subcoriacea (C. B. Clarke)Mez,厚葉白花酸藤果 Embelia ribes Burm.F.var. pachyphylla(Chun ex C. Y. Wu et C. Chen)Pipoly & C. Chen,當(dāng)歸藤 Embeliaparvif Iora Wall, ex A. DC.和瘤皮孔酸藤子 Embelia scandens (Lour. )Mez 的果實(shí)(種子)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是將成熟果實(shí)干燥，粉碎成適當(dāng)粒徑粉末，按照適當(dāng)裝載濃度將原料藥材裝入提取罐并加入助溶劑，在溫度30°C，攪拌速度800-1200rpm下提取30分鐘，過(guò)濾。藥渣重復(fù)5_10次，合并濾液。濾液經(jīng)酸水稀釋，放置30分鐘以上讓橙黃色結(jié)晶析出，以5000rpm離心15分鐘分離結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶，真空干燥，得到摁貝素結(jié)晶成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的適當(dāng)粒徑粉末，其特征是粒徑在20-100μπι范圍的粉末。最好是 80—100 u rtio
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的適當(dāng)裝載濃度，其特征是原料裝載濃度為1%-10%(W/V)。最好是5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的助溶劑，其特征是，助溶劑為異丙苯磺酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的異丙苯磺酸鈉，其特征是異丙苯磺酸鈉濃度為I 5mol/L的水溶液。最好是3mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酸水，其特征是酸水的pH值為4.O
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酸水稀釋過(guò)程，其特征是用酸水將助溶劑濃度降低到 >O. lmol/L 以下。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種從酸藤果制備兩性抗生育物質(zhì)摁貝素的方法。其主要過(guò)程為將成熟果實(shí)干燥，粉碎成粉末，加入水溶助溶劑，攪拌提取，過(guò)濾。藥渣重復(fù)提取5-10次，合并濾液。濾液經(jīng)稀釋，放置讓橙黃色結(jié)晶析出，離心分離，用水洗滌，真空干燥，得到摁貝素結(jié)晶成品。摁貝素除了具有抗生育作用外，還有降糖和胰島細(xì)胞保護(hù)、肝臟損害保護(hù)、抗氧化自由基、抗骨質(zhì)增生、抗驚厥、改善大腦中動(dòng)脈堵塞狀態(tài)、腦缺氧保護(hù)、抗心肌梗塞、促傷口愈合、抑制腫瘤基因、防肝癌、膽堿酯酶抑制、淀粉酶活性抑制、鎮(zhèn)痛和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎等多種藥理活性。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、用本發(fā)明的方法獲得的摁貝素純度達(dá)90％以上，提取率95％以上，收得率2.4-3.0％；2、制備條件簡(jiǎn)單，只需水溶助溶劑(可重復(fù)用)、攪拌器和離心機(jī)，不需有機(jī)溶媒，無(wú)環(huán)境污染；3、技術(shù)成熟，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，無(wú)“三廢”產(chǎn)生，產(chǎn)業(yè)化前景好。
文檔編號(hào)C07C50/28GK102633615SQ20121008277
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月27日
發(fā)明者曾憲彪, 韋寶偉, 韋桂寧 申請(qǐng)人:廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院