專利名稱：一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于合成沙格列汀中間體的金剛烷甲醛工業(yè)化合成方法。
背景技術(shù)：
沙格列汀ONGLYZATM(Saxagliptin沙格列汀片)是一種高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4, DPP-4)抑制劑,其通過(guò)選擇性抑制DPP-4,可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-I (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多妝(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖。在2010年世界糖尿病日到來(lái)前夕，美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司和英國(guó)阿斯利康公司聯(lián)合宣布，國(guó)際上首個(gè)由兩大全球性制藥企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的基于腸促胰素作用機(jī)理的降糖藥物沙格列汀，已在包括美國(guó)、印度和歐盟多個(gè)國(guó)家在內(nèi)的46個(gè)國(guó)家獲得上市批準(zhǔn)，目前中國(guó)還處于上市前審批階段。W0200168603A2中首次報(bào)道了沙格列汀化合物以及中間體_金剛烷甲醛的合成方法，其中金剛烷甲醛的合成方法是以金剛烷甲醇為原料，以無(wú)水二氯甲烷為原料，在氬氣保護(hù)下，經(jīng)Swern氧化，柱層析分離純化得到金剛烷甲醛。W02004037181A2和W02005012249A2中也是采用同樣的方法，經(jīng)Swern氧化柱層析分離純化得到金剛烷甲醛。但是，上述專利中報(bào)道的金剛烷甲醛的合成方法存在以下缺點(diǎn)I、反應(yīng)條件比較苛刻，需要_78°C的低溫，工業(yè)上難以達(dá)到要求。2、反應(yīng)溶劑二氯甲烷需要絕對(duì)無(wú)水，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。3、后處理需要柱層析分離純化，工業(yè)生產(chǎn)難以操作。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法是以金剛烷甲醇作為原料，以二氯甲烷作為溶劑，以PCC(氯鉻酸吡啶)作為氧化劑，同時(shí)加入硅藻土或硅膠作為吸附劑,在5_40°c的溫度下反應(yīng)1-3小時(shí),然后在反應(yīng)液中加入氫氧化鈣和硅膠或硅藻土進(jìn)行后處理，即可得到所述的金剛烷甲醛，反應(yīng)機(jī)理如下
權(quán)利要求
1.一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的合成方法是以金剛烷甲醇作為原料，以二氯甲烷作為溶劑，以PCC作為氧化劑，同時(shí)加入硅藻土或硅膠作為吸附劑，在5-40°C的溫度下反應(yīng)1-3小時(shí),然后在反應(yīng)液中加入氫氧化鈣和硅膠或硅藻土進(jìn)行后處理，即可得到所述的金剛烷甲醛，反應(yīng)機(jī)理如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的二氯甲烷與金剛烷甲醇的用量比為10_20ml Igo
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的PCC與金剛烷甲醇的用量比為1.3-3. 3g Igo
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)過(guò)程中加入的硅膠或硅藻土與PCC的用量比為Ig lg。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的氫氧化鈣與金剛烷甲醇的用量比為O. 5-lg lg。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法，其特征在于所述的后處理過(guò)程中加入的硅膠或硅藻土與金剛烷甲醇的用量比為Ig Igo
全文摘要
一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法。其是以金剛烷甲醇作為原料，以二氯甲烷作為溶劑，以PCC作為氧化劑，同時(shí)加入硅藻土或硅膠作為吸附劑，在5-40℃的溫度下反應(yīng)1-3小時(shí)，然后在反應(yīng)液中加入氫氧化鈣和硅膠或硅藻土進(jìn)行后處理，即可得到所述的金剛烷甲醛。本發(fā)明提供的適合工業(yè)化生產(chǎn)的金剛烷甲醛合成方法是用PCC氧化金剛烷甲醇而制成金剛烷甲醛，由于反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行，因此反應(yīng)條件溫和，并且所使用的溶劑易得、操作過(guò)程簡(jiǎn)單，便于分離，收率高，所以目前已成功應(yīng)用于沙格列汀工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C45/29GK102617310SQ201210051680
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月1日
發(fā)明者宋洪海, 許野 申請(qǐng)人:天津市煒杰科技有限公司