制備厚樸酚及其衍生物的方法
【專利摘要】本文描述了用于制備厚樸酚(5,5’-二烯丙基-聯(lián)苯-2,2’-二酚)和四氫厚樸酚(5,5’-二丙基-聯(lián)苯-2,2’-二酚)的高收率方法。
【專利說明】制備厚樸酚及其衍生物的方法
[0001]發(fā)明背景
需要安全、 有效的抗菌和抗炎劑用于口腔護(hù)理組合物。已知木蘭提取物含有具有抗菌和/或抗炎性質(zhì)的化合物，并且這樣的化合物已經(jīng)成為用于口腔護(hù)理組合物的相當(dāng)關(guān)注的焦點(diǎn)。描述了在口腔護(hù)理組合物中使用這樣的化合物，例如描述于W02001/085116、WO2011/106492和WO 2011/106493，這些申請的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。合成厚樸酚(5，5’- 二烯丙基-聯(lián)苯-2,2’- 二酚)的方法公開于例如WO 2011/106003中。具有其它烷基代替烯丙基的木蘭提取物的各種組分的合成的非天然類似物也已知具有抗菌活性，但是在一些情況下，這些化合物昂貴或難以合成。
[0002]現(xiàn)有的厚樸酚的合成方法涉及昂貴的試劑，并且收率低。需要較廉價(jià)的、較高收率的合成程序來制備厚樸酚和相關(guān)的化合物。
[0003]發(fā)明概述
制備厚樸酚的先前的合成方法通常由聯(lián)苯_2，2’ - 二酚的溴化開始，以得到5，5’ - 二溴-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚，接著用甲基或其它O-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行O-保護(hù)，與烯丙基溴反應(yīng)，以得到被保護(hù)形式的厚樸酚，并且脫保護(hù)，以得到厚樸酚(5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚，有時(shí)命名為4，4’ - 二烯丙基-2，2’聯(lián)苯酚)。我們已發(fā)現(xiàn)在按比例放大時(shí)，使5，5’ - 二溴-聯(lián)苯-2，2’-二酚O-保護(hù)的步驟無效并且緩慢。我們已發(fā)現(xiàn)在溴化步驟之前進(jìn)行O-保護(hù)步驟導(dǎo)致更有效的反應(yīng)和更高的收率。
[0004]在現(xiàn)有的方法中，脫保護(hù)步驟為另一昂貴并且收率限制的步驟。對于脫甲基化所報(bào)道的方法通常昂貴，并且有時(shí)需要非常低的溫度(使用BBr3, _78°C )，并且有時(shí)回流條件。反應(yīng)混合物總是難以分離和純化，這導(dǎo)致厚樸酚的低收率。我們已發(fā)現(xiàn)，使用氯化鋁/硫脲復(fù)合物用于脫保護(hù)不需要極端溫度或昂貴的試劑，并且產(chǎn)生高收率。
[0005]本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供一種用于厚樸酚(5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚)的簡單的、相對高收率合成，所述合成包括
(i)使用硫酸二甲酯使聯(lián)苯_2，2’- 二酚甲基化，以得到2，2’ -二甲氧基-聯(lián)苯；
(ii)使2，2’- 二甲氧基-聯(lián)苯溴化，以得到2，2’ - 二甲氧基-5，5’ - 二溴_聯(lián)苯；
(iii)用烯丙基溴使2，2’- 二甲氧基-5，5’ - 二溴-聯(lián)苯烷基化，以得到2，2’ - 二甲氧基_5，5’ - 二烯丙基_聯(lián)苯；
(iv)通過與氯化鋁和硫脲反應(yīng)，使2，2’- 二甲氧基-5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯脫甲基化；
和
(v)回收這樣得到的5，5’- 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚。
[0006]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供一種用于生產(chǎn)四氫厚樸酹(5，5’-二丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚)的方法，所述方法包括使前述方法的5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚產(chǎn)物氫化，例如，在鈀或鎳催化劑存在下。
[0007]由下文提供的詳細(xì)說明，本發(fā)明的適用性的其它領(lǐng)域?qū)⒆兊蔑@而易見。應(yīng)理解的是，盡管指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但詳細(xì)說明和具體實(shí)施例僅旨在說明目的，不旨在限制本發(fā)明的范圍。[0008]發(fā)明詳述
因此，本發(fā)明提供一種用于制備厚樸酚(5，5’-二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’-二酚)的方法(方法I)，所述方法包括
(i)使用硫酸二甲酯使聯(lián)苯_2，2’- 二酚甲基化，以得到2，2’ -二甲氧基-聯(lián)苯；
(ii)使2，2’- 二甲氧基-聯(lián)苯溴化，以得到2，2’ - 二甲氧基-5，5’ - 二溴_聯(lián)苯；
(iii)用烯丙基溴使2，2’- 二甲氧基-5，5’ - 二溴-聯(lián)苯烷基化，以得到2，2’ - 二甲氧基_5，5’ - 二烯丙基_聯(lián)苯；
(iv)通過與氯化鋁和硫脲反應(yīng)，使2，2’- 二甲氧基-5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯脫甲基化；
和
(v)回收這樣得到的5，5’- 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚。
[0009]1.1方法1，其中步驟(i)在無機(jī)堿(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
[0010]1.2.前述方法中的任一種，其中步驟(iii)在極性非質(zhì)子溶劑(例如，四氫呋喃(THF))中進(jìn)行。
[0011]1.3.前述方法中的任一種，其中脫甲基化步驟(iv)在30°C -60°c的溫度下進(jìn)行。
[0012]通用反應(yīng)流程如下:
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備厚樸酚(5，5’-二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’-二酚)或四氫厚樸酚(5，5’-二丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚)的方法，所述方法包括: i)使用硫酸二甲酯使聯(lián)苯_2，2’- 二酚甲基化，以得到2，2’ -二甲氧基-聯(lián)苯； ii)使2，2’- 二甲氧基-聯(lián)苯溴化，以得到2，2’ - 二甲氧基-5，5’ - 二溴_聯(lián)苯； iii)用烯丙基溴使2，2’- 二甲氧基-5，5’ - 二溴-聯(lián)苯烷基化，以得到2，2’ - 二甲氧基-5，5’ - 二烯丙基_聯(lián)苯； iv)通過與氯化鋁和硫脲反應(yīng)，使2，2’-二甲氧基-5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯脫甲基化； V)回收這樣得到的5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚；和 vi)在金屬催化劑存在下，任選氫化5，5’ - 二烯丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚，和回收這樣得到的5，5’ - 二丙基-聯(lián)苯-2，2’ - 二酚。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)在無機(jī)堿存在下，在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iii)在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iv)在30°C-60°C的溫度下進(jìn)行。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括任選的步驟(vi)。
【文檔編號】C07C39/21GK103987684SQ201180075710
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月20日
【發(fā)明者】R.奈克, S.瓦利卡, R.賈亞拉麥亞, V.德瓦基德維, G.杰亞拉曼, K.拉馬斯瓦米蘭加納桑 申請人:高露潔-棕欖公司