專(zhuān)利名稱(chēng)：Carba-核苷合成及其中使用的新型中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備抗病毒化合物的方法和中間體。更特別地，它涉及具有連接至諸如嘌呤或喃唳酮等的氮雜環(huán)的環(huán)戍醇環(huán)的抗病毒CARBA-核苷(carbanucleoside)化合物的化學(xué)合成及用于這樣合成的中間體，所述抗病毒CARBA-核苷化合物的例子為恩替卡韋(entecavir) (2_ 氨基-I, 9_ 二氫 _9_((IS, 3R, 4S) -4-羥基 _3_(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基)-286H-嘌呤-6-酮)。發(fā)明背景及現(xiàn)有技術(shù)恩替卡韋，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.制備通式(I)的抗病毒CARBA-核苷化合物的方法，所述方法包括將受保護(hù)的通式 (II)的環(huán)戊醇與適當(dāng)受保護(hù)的嘌呤、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶或其取代的衍生物反應(yīng)，并隨后將反應(yīng)產(chǎn)物CARBA-核苷脫保護(hù)來(lái)制備通式(I)化合物的步驟
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中Ar表示苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中受保護(hù)的通式(II)的環(huán)戊醇的制備涉及將式(III) Corey內(nèi)酯二醇通過(guò)與芳醛二甲基縮醛反應(yīng)形成二氧戊環(huán)保護(hù)環(huán)，并形成通式(IV)化合物的步驟
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中將通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成通式(V)的環(huán)戊醇醛
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中通式(IV)化合物向環(huán)戊醇醛的轉(zhuǎn)化受到以下影響 首先，將內(nèi)酯環(huán)的氧代官能團(tuán)還原成羥基，隨后烯化形成乙烯基醚，然后進(jìn)行雙鍵的氧化來(lái)嵌入羥基并形成以下通式化合物，然后將其氧化來(lái)形成通式(V)的醛化合物
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中通過(guò)將化合物(IV)與二丁基氫化鋁(DIBAL)在低于-20° C的溫度下反應(yīng)來(lái)完成化合物(IV)的內(nèi)酯環(huán)的氧代官能團(tuán)的還原。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中通過(guò)與甲磺酰氯和三乙胺在極性溶劑的溶液中在低于-20° C的溫度下反應(yīng)來(lái)完成所述烯化形成乙烯基醚。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中通過(guò)與3-氯苯甲酸反應(yīng)來(lái)完成所述雙鍵的氧化。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中通過(guò)與高碘酸鈉反應(yīng)來(lái)完成氧化形成醛化合物。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述氮雜環(huán)是在4位受保護(hù)的鳥(niǎo)嘌呤，來(lái)制備作為抗病毒CARBA-核苷產(chǎn)物的恩替卡韋。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在4位的保護(hù)基團(tuán)為OBruOSi或Cl。
12.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述結(jié)構(gòu)通式(II)的中間體化合物， 其中Ar表示芳族核。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Ar表示苯基。
14.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述結(jié)構(gòu)通式(IV)的中間體化合物， 其中Ar表示芳族核。
全文摘要
通過(guò)合成應(yīng)用用于起始材料的羥基和烷基羥基的芳族保護(hù)基團(tuán)，在多步合成的最后步驟中將其除去的方法來(lái)制備諸如恩替卡韋等的抗病毒活性的CARBA-核苷。對(duì)于合成最終產(chǎn)物的經(jīng)濟(jì)的并相對(duì)快的方法來(lái)說(shuō)，這樣的保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生為固體的中間體，并在方法的不同階段容易被純化。
文檔編號(hào)C07D473/34GK102933585SQ201180026406
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者迪諾·阿爾貝里科, 鮑里斯·高恩, 瑞安·彼哈瑞勞, 克雷格·迪克森, 約書(shū)亞·克雷頓, 瓦振司·雷克松 申請(qǐng)人:Alphora研究公司