專(zhuān)利名稱(chēng)：作為tlr2激動(dòng)劑用于治療感染、炎癥、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和組合物的制作方法
作為T(mén)LR2激動(dòng)劑用于治療感染、炎癥、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和組合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考根據(jù)35 U. S. C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求2010年3月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/316，551的優(yōu)先權(quán)利益，將其公開(kāi)內(nèi)容整體弓I入本文作為參考并且用于所有目的。政府支持的聲明本發(fā)明是在由國(guó)防部授予的DTRA基金號(hào)HDTRA1-07-9-0001下部分地受政府支持完成的。在本發(fā)明中，政府享有某些權(quán)利。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及Toll-樣受體(TLRs)調(diào)節(jié)劑以及應(yīng)用此類(lèi)化合物的方法。
背景技術(shù)：
借助模式識(shí)別受體(PRRs)的幫助，通過(guò)先天免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)特定種類(lèi)的病原體的早期檢測(cè)。被檢測(cè)的病原體包括病毒、細(xì)菌、原生動(dòng)物和真菌，并且每一個(gè)都組成性地表達(dá)一系列被稱(chēng)為病原相關(guān)的分子模式(PAMPs)的種類(lèi)特異性的突變抗性分子。這些分子標(biāo)記物可以由蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類(lèi)、核酸或其組合組成，并且可以位于內(nèi)部或外部。PAMPs的實(shí)例包括細(xì)菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(細(xì)菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(來(lái)自革蘭氏陽(yáng)性菌)、N-甲?；琢虬彼帷⒅鞍缀驼婢暇厶?。模式識(shí)別受體已經(jīng)發(fā)展成利用三種PAMP特性。第一，組成型表達(dá)允許宿主檢測(cè)出在任何生命周期階段的病原體。第二，PAMPs是種類(lèi)特異性的，這使宿主辨別出不同病原體從而確定其應(yīng)答。第三，突變抗性使宿主識(shí)別任何特定株系的病原體。模式識(shí)別受體不僅僅涉及通過(guò)其PAMPs識(shí)別病原體。一旦結(jié)合，模式識(shí)別受體趨向于聚集，募集其它胞外和胞內(nèi)的蛋白質(zhì)到復(fù)合體內(nèi)，并且引發(fā)最終影響轉(zhuǎn)錄的信號(hào)級(jí)聯(lián)。此外，模式識(shí)別受體涉及應(yīng)答于病原體檢測(cè)的補(bǔ)體激活、聚沉、吞噬、炎癥和凋亡功能。模式識(shí)別受體(PRRs)可以被分為胞吞PRRs或信號(hào)PRRs。信號(hào)PRRs包括一大族的膜結(jié)合Toll-樣受體(TLRs)和胞質(zhì)NOD-樣受體，而胞吞PRRs通過(guò)吞噬細(xì)胞促進(jìn)對(duì)微生物的附著、吞食和破壞，但不傳遞胞內(nèi)信號(hào)，在所有吞噬細(xì)胞上都發(fā)現(xiàn)了胞吞PRRs，并且其介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的清除。此外，胞吞PRRs識(shí)別碳水化合物，并且包括巨噬細(xì)胞的甘露糖受體、在所有吞噬細(xì)胞上存在的葡聚糖受體和識(shí)別帶電的配體的清道夫受體。發(fā)明概述本文提供了化合物及其藥物組合物，其是Toll-樣受體2 (TLR2)激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，此類(lèi)TLR2激動(dòng)劑是免疫增強(qiáng)劑，其結(jié)合含鋁佐劑，僅以實(shí)例的方式例如氫氧化招、氧基氫氧化招(aluminum oxyhydroxide)和輕基磷酸招。因此，本文還提供了免疫原性組合物，其包含抗原和本文提供的與含鋁佐劑結(jié)合的TLR2激動(dòng)劑。當(dāng)此類(lèi)免疫原性組合物施用于需要的個(gè)體時(shí)，此類(lèi)TLR2激動(dòng)劑增強(qiáng)對(duì)免疫原性組合物的免疫應(yīng)答。一方面，本文提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的此類(lèi)化合物及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)的衍生物、單個(gè)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1 是 H、-C (O) -C10-C18 燒基；R2 是 C10-C18 燒基；R3 是 C10-C18 燒基；L1 是-CH2O-、-CH2OC (O) -、-CH2NR7C (O)-或-C (O) NR7-；L2 是 _0_、_0C (O)-或-NR7C (O)-；R4 是-L3R5 或-L4R5 ；R5 是-N(R7) 2、-OR7、-P (O) (OR7) 2、-C (O) OR7、-NR7C (O) L3R8、-OL3R6、-C (O) NR7L3R8> C1-C6 烷基、C6芳基、Cltl芳基、C14芳基、包含I至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5至14元雜芳基、C3-C8環(huán)烷基或包含I至3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5至6元雜環(huán)烷基，其中R5的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選被I至3個(gè)獨(dú)立地選自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代； L3是C1-Cltl亞烷基，其中L3的C1-C6亞烷基任選被I至4個(gè)R6基團(tuán)取代，或者L3的C1-C6亞烷基被相同碳原子上的2個(gè)C1-C6烷基取代，其與它們相連的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基; L4 是-((CR7R7) p0) q (CR10R10) p-或-(CR11Rn) ((CR7R7) p0) q (CR10R10) p_，其中每個(gè) R11 是 C1-C6烷基，其與它們相連的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基；每個(gè) R6 獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6 烷基、-OR7、-N (R7) 2、-C (O) N (R7)2> -P (O) (0R7) 2、C6 芳基、C10芳基和C14芳基； 每個(gè)R7獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基； R8選自-SR7、-C (O) OH和包含I至3個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的5至6元雜環(huán)烷基； R9是苯基； 每個(gè)Rltl獨(dú)立地選自H和鹵素； 每個(gè)P獨(dú)立地選自1、2、3、4、5和6，并且 q 是 1、2、3 或 4。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H。
4.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是-C(O)-C15烷基。
5.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1 是-CH2OC (O)-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2O-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2NR7C (O)-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2OC (O) NR7-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、NR7C (O)-或-OC (O) NR70
6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1 是-CH2OC (O)_ 并且 L2 是-OC (O)-； 或L1是-CH2O-并且L2是-O-； 或 L1 是-CH2O-并且 L2 是 _NHC (O)-；或 L1 是-CH2OC (O) NH-并且 L2 是-OC (O) NH-。
7.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C16烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C7烷基并且R3是-C7烷基； 或R2是-C9烷基并且R3是-C9烷基；或R2是-C8烷基并且R3是-C8烷基； 或R2是-C13烷基并且R3是-C13烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C1O烷基并且R3是-Cltl烷基； 或R2是-Q5烷基并且R3是-C15烷基。
8.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2是-C11烷基并且R3是-C11燒基。
9.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-NH2、-N(CH2CH3) 2、-OH、-OCH3> -P (O) (OH) 2、-C (O) OH、-S (O) 20H、-OS (O) 20H、-NHC (O) L3R8、-OL3R6' -C (O) NHL4R8 或-C (O)NHL3R8。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-NH2、-N(CH2CH3) 2、-0H、-OCH3> -P (O) (OH)2, -C (O) OH、-NHC (O) L3R8、-S (O) 20H、-OS (O) 20H 和-OL3R6。
11.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是C1-C6烷基、苯基、吡啶基、咪唑基或嗎啉基，其各自是未取代的或者被I至3個(gè)獨(dú)立地選自-0R9、-0L3R6、-0L4R6和-OH的取代基取代。
12.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8選自-SH、-C(0)0H、-P(O)(OH)2和包含I至2個(gè)選自O(shè)的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中L3是C1-Cltl亞烷基，其中L3的C1-Cltl亞烷基是未取代的或者被I至4個(gè)R6基團(tuán)取代。
14.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物,其中 L4是-((CR7R7)每個(gè)Rici獨(dú)立地選自H和F ;每個(gè)P獨(dú)立地選自2、3和4，并且q是1、2、3或4。
15.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2OH, -0H、-F、-NH2, -C (O) OH、-C (O) NH2, -P (O) (OH) 2 和苯基。
16.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R7獨(dú)立地選自H、甲基和乙基。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中化合物選自 (R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((1_(輕基甲基)環(huán)丙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯； (3- ((R) -2-氨基-3-(( (R) -2, 3-雙(月桂?；趸?丙基)硫代)丙酰氨基)丙基)勝酸； ((8R, 12R) -8-氣基-12-(月桂酸基氧基)_7，15- _■氧代_3，14- _■氧雜-10-硫雜-6-氮雜二十六基)膦酸； ((12R, 16R) -12-氣基-16-(月桂酸基氧基)-I，I- _■氣-I I，19- _■氧代 _4，7,18- 二氧雜-14-硫雜-10-氮雜三十基)膦酸； ((IIR，15R) -11-氣基 _15-(月桂酸基氧基)_10，18- _■氧代 _3，6,17- 二氧雜 _13-硫雜-9-氮雜二十九基)膦酸； (R)_3_(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(卩比卩定~2~基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯；(R) -3- (((R) -2-氨基-3- ((5-氨基戍基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1, 2- 二基二月桂酸酯； (2R, 6R) -6, 20- _■氣基-7-氧代-12,17- _.氧雜-4-硫雜-8-氣雜_■十-I，2- _■基_.月桂酸酯； (20R, 24R) -2, 20- _■氣基 _1-疏基-3,19- _■氧代 _8，11,14-二氧雜-22-硫雜-4,18- 二氮雜二十五-24，25- 二基二月桂酸酯； (4R, 7S，10R, 14R)-10-氨基-4-氨基甲?；鶁7~乙基-14-(十六基氧基)-6,9- 二氧代-16-氧雜-12-硫雜_5,8_ 二氣雜二十二 _1-酸； N-((R)-1-(((R)_2-氨基-3-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)-3-(十六基氧基)丙-2-基)月桂酰胺； N, N’ - ((R) -3- (((R) -2-氨基-3-((1-(輕基甲基)環(huán)丙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基)二月桂酰胺； (5S, 8R, 12R) -8-氣基-12-(月桂酸基氧基)_5~乙基-7,15- _■氧代_3，14- _.氧雜-10-硫雜-6-氮雜二十六-I-酸； ((6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)_6_甲基-8，16- 二氧代-4，15- 二氧雜-I I-硫雜-7-氮雜二十七基)膦酸； (3-((I-((R)-2-氨基-3-(((R)-2, 3-雙(月桂?；趸?丙基)硫代)丙酰氨基)環(huán)丙基)甲氧基)丙基)膦酸； (3- (4- (2- ((R) -2-氨基-3- (((R) -2, 3-雙(月桂?；趸?丙基)硫代)丙酰氨基)乙基)苯氧基)丙基)勝酸； 6- ((R) -2-氨基-3- ((R) -2, 3-雙(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)己酸； ((14R, 18R) _14-氣基_18-(月桂酸基氧基)-13,21-_■氧代-3,6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸； (4-((R)-2-氨基-3-(((R)-2, 3-雙(月桂?；趸?丙基)硫代)丙酰氨基)-I，I-二氟丁基)膦酸； ((14R, 18R) -14-氣基-18-(月桂基氧基)-13-氧代_3，6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12- 氮雜三十二基)膦酸； ((9R, 13R) -9-氣基-13-(月桂酸基氧基)_1，1_ _■氣 _8，16- _■氧代 _4，15- _.氧雜-I I-硫雜-7-氮雜二十七基)膦酸； ((12R，16R)-12-氨基-16-(月桂基氧基)_1，I- 二氟-11-氧代 _4，7，18-三氧雜-14-硫雜-10-氮雜三十基)膦酸； ((14R, 18R) -4-氛基-18-(羊酸基氧基)-13, 21- 二氧代-3,6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜二十八基)膦酸； ((14R, 18R) -14-氣基-18-(癸酸基氧基)_13，21- _■氧代 _3，6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十基)膦酸； ((14R, 18R) _14-氣基-13,21-_■氧代-18-(十四酸基氧基)-3,6,9, 20-四氧雜_16-硫雜-12-氮雜三十四基)膦酸； ((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(月桂?；趸?_13_氧代-3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸； ((HS, 14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3,6,9,20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸； ((HS, 14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸； ((HS, 14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-10,13- 二氧代-3，6，20-三氧雜-16-硫雜-9，12- 二氮雜三十二基)膦酸； ((1S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-10，13- 二氧代-3,6, 2 0-三氧雜-16-硫雜-9，12- 二氮雜三十二基)膦酸； (15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代_4，7，10，21-四氧雜-17-硫雜-13-氮雜三十三-I-酸； (15尺，191 )-15-氨基-19-月桂酰氨基-14-氧代-4，7，10，21-四氧雜-17-硫雜-13-氮雜三十三-I-酸； ((14R，18R)-18-(月桂?；趸?-13，21- 二氧代-14-棕櫚酰氨基_3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十二基)膦酸； ((12R, 16R) -12-氣基-16-月桂酸氣基 _1，I- _■氣 _11-氧代 _4，7,18- 二氧雜-14-硫雜-10-氮雜三十基)膦酸； ((14R，18R)-14-氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)_13，21- 二氧代-3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸； (15R，19R)-15-氨基-19-((癸基氨基甲酰基)氧基)_14，22- 二氧代-4，7，10，21-四氧雜-17-硫雜-13，23- 二氮雜三十三-I-酸； ((14R, 18R) -14-氛基-18-((羊基氛基甲酸基)氧基)-13,21- 二氧代-3,6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十基)膦酸； ((14R，18R)-18-((癸基氨基甲?；?氧基)-13，21- 二氧代-14-棕櫚酰氨基_3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸； (20R，24R)-1-(1, 3- 二氧戊環(huán) _2_ 基)-3，19- 二氧代-20-棕櫚酰氨基-8，11，14-三氧雜-22-硫雜-4，18- 二氮雜二十五-24，25- 二基二月桂酸酯； (R) -3- (((R) -2-氨基-3- ((4- (2- (2-輕基乙氧基)乙氧基)苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； 10-( (R) -2-氨基-3-(( (R) -2, 3-雙(月桂?；趸?丙基)硫代)丙酰氨基)癸酸；(R) _3_ (((R)-2-氨基-3-((1-輕基-2-甲基丙-2-基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) _3_ (((R)-2-氨基-3-((4-(異戍基氧基)苯乙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) _3_ (((R) -2-氨基-3- (((R) -I-輕基丙-2-基)氨基)_3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) _3_ (((R) -2-氨基-3- (((S) -I-輕基丙-2-基)氨基)_3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯；(R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((3-輕基苯乙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I, 2-二基二月桂酸酯； (2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1-(4-輕基苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((4-輕基苯乙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯； (2R)-3-( ((2R)-2-氨基-3-氧代_3_( (I-苯基乙基)氨基)丙基)硫代)丙-I, 2-二基二月桂酸酯； (R) _3_(((R) -2-氨基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)硫代)丙-I, 2- 二基二月桂 酸酯； (11R, 15R) -1,11- 二氛基-10-氧代-3,6- 二氧雜-13-硫雜-9-氣雜十六-15,16- 二基二月桂酸酯； (R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((2-氨基乙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I, 2-二基二月桂酸酯； (R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((6-氨基己基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I, 2-二基二月桂酸酯； (R) _3_ (((R) -2-氨基-3- ((4-氨基丁基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1, 2- 二基二月桂酸酯； (R)_3_(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(卩比卩定~4~基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) -3-(( (R) -2-氨基_3_( (3-嗎啉代丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-I, 2- 二基二月桂酸酯； (R)-3-(((R)-3-( (3-(1H-咪唑-I-基)丙基)氨基)-2-氨基-3-氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R) _3_ (((R) -2-氨基-3- ((3-氨基丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1, 2- 二基二月桂酸酯； (R)_3_(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(卩比卩定-3-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (2R) -3-(((2R) -2-氨基-3-((I-甲氧基丁 -2-基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (16R，20R)-1,16- 二氨基-15-氧代-4，7，10-三氧雜-18-硫雜-14-氮雜二i^一 -20,21-二基二月桂酸酯； (R) -3- (((R) -2-氨基-3- (((IR, 2S) -I-輕基_1_苯基丙-2-基)氨基)_3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (2R) -3-(((2R) -2-氨基-3-氧代-3-((4-苯基丁 -2-基)氨基)丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (2R) -3-(( (2R) -2-氨基-3-((1,2- 二苯基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (R)_3_(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((4-苯氧基苯乙基)氨基)丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((5-( 二乙基氨基)戍-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-I，2- 二基二月桂酸酯；(R) _3_ (((R)-2-氨基-3-((6-輕基己基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-1,2- 二基二月桂酸酯；(R) _3_(( (R)-2-氨基-3-((2-輕基乙基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯； (R) -3- (((R) -2-氨基-3- ((5-羥基-4，4- 二甲基戊基)氨基)_3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； (2R) -3- (((2R) -2-氨基-3-氧代-3- ((2-苯基丙基)氨基)丙基)硫代)丙-1, 2- 二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)_2-氨基-3-((5-甲基己_2_基)氨基)-3_氧代丙基)硫代)丙-I，2-二基二月桂酸酯； ((14R, 18R) -14-氣基-18-(十 TK 基氧基)_13-氧代 _3，6,9, 20-四氧雜-16-硫雜-12-氮雜三十六基)膦酸； ((17R, 2 IR) -17-氣基 ~21~ (月桂酸基氧基)-16, 24 _-氧代-3,6,9,12, 23-五氧雜-19-硫雜-15-氮雜三十五基)膦酸； ((17R, 21R)-17-氣基-21-(月桂基氧基)-16_ 氧代 _3,6,9，12, 23-五氧雜 _19-硫雜-15-氮雜三十五基)膦酸； ((17R, 2IR) -17-氣基_21-月桂酸氣基-16-氧代-3,6,9,12, 23-五氧雜-19-硫雜-15-氮雜三十五基)膦酸； ((HS, 14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-II-(羥基甲基)_10，13- 二氧代-3，6，20-三氧雜-16-硫雜-9，12 二氮雜三十二基)膦酸； ((HS, 14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基 _11_(羥基甲基)-10，13- 二氧代-3,6,20-三氧雜-16-硫雜-9，12- 二氮雜三十二基)膦酸； ((14R, 18R)-14-乙酸氛基-18-((癸基氛基甲酸基)氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸； ((14R，18R)-14-氨基-18-((癸基氨基甲?；?氧基)_13，21- 二氧代-3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸；3-((R) -2-氨基-3- (((R) -2, 3-雙(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)丙-I-磺酸； ((14R，18R)-18-((癸基氨基甲?；?氧基)-14-庚酰氨基_13，21_ 二氧代_3，6，9，20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸； (15R, 19R) -15-氣基-19-(月桂酸基氧基)_14，22-_■氧代-4,7,10,21-四氧雜-17-硫雜-13-氮雜三十三-I-酸； (15R，19R)-19-(月桂?；趸?-14，22- 二氧代-15-棕櫚酰氨基_4，7，10，21-四氧雜-17-硫雜-13-氮雜三十三-I-酸； (15S，18R，22R)-18-氨基-22-(月桂?；趸?_15_(羥基甲基)_14，17,25-三氧代-4，7,10，24-四氧雜-20-硫雜-13，16- 二氮雜三十六-I-酸；(15S，18R，22R) -22-(月桂?；趸?-15-(羥基甲基)-14，17，25-三氧代-18-棕櫚酰氛基_4，7,10, 24-四氧雜-20-硫雜-13,16- 二氣雜二十六_1-酸； ((14R，18R)-14-氨基-18-((月桂基氧基)甲基)-13，20-二氧代-3，6，9，19-四氧雜-16-硫雜-12，21- 二氮雜三i^一基)膦酸； (R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(2-(橫基氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-基二月桂酸酯，和 ((14R, 18R)-18-((癸基氛基甲酸基)氧基)-14-己酸氛基-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧雜-16-硫雜-12，22- 二氮雜三十二基)膦酸。
18.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
19.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療患者的其中涉及調(diào)節(jié)TLR2受體的疾病的藥物中的用途，其中疾病選自感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮膚疾病和自身免疫疾病。
20.權(quán)利要求19的化合物的用途，其中疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、支氣管炎、皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、變應(yīng)性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、癌癥、乳癌、HIV或狼瘡。
21.治療其中涉及調(diào)節(jié)TLR2受體的疾病的方法，其中該方法包括給需要該治療的系統(tǒng)或個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，其中式(I)化合物是TLR2受體激動(dòng)劑，并且疾病選自感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮膚疾病和自身免疫疾病。
22.權(quán)利要求21的方法，其中疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、支氣管炎、皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、變應(yīng)性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、癌癥、乳癌、HIV或狼瘡。
23.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療與TLR2受體活性相關(guān)的疾病，其中疾病是感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮膚疾病或自身免疫疾病。
24.用于權(quán)利要求23的醫(yī)學(xué)治療的方法的化合物，其中疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、支氣管炎、皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、變應(yīng)性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、癌癥、乳癌、HIV或狼瘡。
全文摘要
本發(fā)明提供一類(lèi)新的化合物，即通常的脂肽如Pam3CSK4、包含此類(lèi)化合物的免疫原性組合物和藥物組合物以及應(yīng)用此類(lèi)化合物治療或預(yù)防與Toll-樣受體2相關(guān)的疾病或障礙的方法。一方面，該化合物用作佐劑，用于增強(qiáng)疫苗的功效。
文檔編號(hào)C07C323/60GK102905703SQ201180025589
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者T·Y-H·吳, 鄒葉芬, T·Z·霍夫曼, J·潘 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司