專利名稱：螺環(huán)化合物及其作為治療劑和診斷探針的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及攜帶螺環(huán)取代基的新的三嗪和嘧啶及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶。本發(fā)明還涉及使用這些化合物治療相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶參與控制細(xì)胞對(duì)包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或趨化因子在內(nèi)的細(xì)胞外介質(zhì)或刺激物反應(yīng)時(shí)活化、生長(zhǎng)、分化、存活和遷移的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。大體上，這些激酶分為兩組，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基組和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基組。酪氨酸激酶包括跨膜生··長(zhǎng)因子受體，例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶在內(nèi)的胞質(zhì)非受體激酶。不適當(dāng)?shù)母叩鞍准っ富钚耘c許多疾病有關(guān)，包括癌、代謝疾病、免疫性疾病和炎性病癥。這可由酶的突變、過度表達(dá)或不當(dāng)活化導(dǎo)致控制機(jī)制無效而直接或間接引起。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)早期被鑒定為與病毒致癌物有關(guān)的脂質(zhì)激酶[Whitman等，Nature 315:239-242 (1985); Sugimoto 等，Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2117-2121 (1984) ; Macara等，Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 2728-2732 (1984)]，近20年來，癌與PI3K之間的關(guān)系得到進(jìn)一步證明[Cully等，Nat. Rev. , Cancer 6:184-192(2006); Wymann 等，Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco 等，Nat. Rev. Cancer 2:489-501 (2002)]。從此以后PI3K被公認(rèn)調(diào)控廣泛多種細(xì)胞活性，對(duì)生長(zhǎng)和代謝控制重要。靶向PI3K途徑的基因修飾小鼠，和對(duì)人遺傳疾病如考登綜合征(Cowden’ s syndrome)、結(jié)節(jié)性硬化、運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張、X-連鎖肌管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神經(jīng)病的闡明，已進(jìn)一步提供對(duì)磷酸肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞和全身作用的了解。磷酸肌醇水平、特別是I類PI3K產(chǎn)物Ptdlns (3，4，5)P3的反常，參與癌、慢性炎癥、過敏、代謝疾病、糖尿病和心血管問題的發(fā)病機(jī)理。PI3激酶/Akt/PTEN途徑是開發(fā)癌癥藥物的有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)轭A(yù)期此類藥物在癌細(xì)胞中抑制增殖，逆轉(zhuǎn)對(duì)細(xì)胞凋亡的阻遏，和克服細(xì)胞毒藥物耐藥。已報(bào)道PI3激酶抑制劑[特別見 Marone 等，Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]。已將1，3，5-三嗪和嘧啶衍生物制備作為具有抗腫瘤、抗炎、止痛和解痙活性的藥物。尤其是，眾所周知六甲基三聚氰胺或六甲蜜胺(HMM或M N2，N4，N4，六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)，其已被開發(fā)為抗腫瘤劑三亞乙基三聚氰胺(TEM)的類似物；HMM充當(dāng)羥甲基五甲基-三聚氰胺的前藥(HMPMM =HMM的代謝活化型)[Johnson等，Cancer, 42:2157-2161 (1978)]。HMM在歐洲市場(chǎng)有售，適應(yīng)癥是治療卵巢癌和小細(xì)胞肺癌。某些三嗪化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制劑活性，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[W002/088112，WO 2009/905138, WO 2009/143313, WO 2009/143317]。三嗪化合物 ZSTK474(Zenyaku Kogyo)是第一種口服給藥的高活性抗PI3K三嗪化合物，在小鼠中表現(xiàn)有效的抗人癌異種移植物的抗腫瘤活性，而沒有嚴(yán)重毒性的證據(jù)[Yaguchi等，Journal of theNational Cancer Institute, 98:545-556，(2006) ]。ZSTK474 是 I 類磷脂酰肌醇 3-激酶同工型的 ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[Kong 等，Cancer Sci, 98: 1638-1642 (2007)]。某些嘧啶化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制劑活性，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[W02006/090167, WO 2007/066103, WO 2008/032033, WO 2008/032072, WO 2007/084786,WO 2008/098058]。為了擴(kuò)大有效對(duì)抗PI3K和/或mTOR的此類化合物的抗腫瘤譜和增加其抗腫瘤活性，發(fā)明人對(duì)基于三嗪、基于嘧啶和基于吡啶的衍生物進(jìn)行深入研究。他們由此制備表現(xiàn)強(qiáng)大的抗脂質(zhì)激酶生物活性的由式(I)至(V)表示的新的雜環(huán)化合物。與現(xiàn)有技術(shù)的PI3K抑制劑相比，本發(fā)明的抑制劑在含雜原子螺環(huán)基的插入方面不同，使新分子的藥理性質(zhì)更優(yōu)秀。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的
鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少兩個(gè)是N ； E1和E2相互獨(dú)立地是CR4、N、N+R4，或N — O ; X1 和 X2 相互獨(dú)立地是 CHR4、CH2CH2、NR4、NR4 — 0，或 O ; R1是任選取代的C3-C12-碳環(huán)基，任選取代的C6-C2tl-芳基，任選取代的C2-C19-雜環(huán)基，任選取代的C1-C19-雜芳基，或
3.權(quán)利要求I的式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少兩個(gè)是N ； E1和E2相互獨(dú)立地是N或N+R4 ； X1和X2相互獨(dú)立地是NR4或O ; R1是任選取代的
4.式(II)或(III)的權(quán)利要求I的化合物及其互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽
5.式(IV)的權(quán)利要求I的化合物及其互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽
6.權(quán)利要求5的式(IV)化合物及其互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少兩個(gè)是N ； E1和E2相互獨(dú)立地是N或N+R4 ； X1和X2相互獨(dú)立地是NR4或O ; R2是間位-或?qū)ξ?取代的苯基或2，4-, 3，4-或3，5- 二取代的苯基，其中取代基選自齒素，C1-C6-燒基，齒代-C1-C6-燒基，輕基，C1-C6-燒氧基，任選C1-C6-燒基化或C1-C2tl-酸基化的氨基；或任選取代的選自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、噁二唑基和噻二唑基的雜芳基，所述雜芳基中取代基選自C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、二甲氧基羥基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基或C1-C8-?；被?，其中C1-C8-?；沁B接擬基、氧基擬基或氨基擬基的C1-C7-燒基、齒代-C1-C7-燒基、環(huán)氧-C1-C7-燒基、C2-C7-烯基、吡啶基或氨基吡啶基；及其組合；和 R4是氫；甲基；選自下列的反應(yīng)基團(tuán)丙烯?；?、甲基丙烯?；?、4-氨基-丁 -2-烯酰基、4- 二甲基氨基-丁 -2-烯酰基、4- ( 二甲基氨基)-2，3-環(huán)氧-丁酰基、3-氨基-I-丙烯-I-磺?；?-( 二甲基氨基)-1-丙烯-I-磺?；?；直接連接至X1、X2、E1或E2或者連接至反應(yīng)基團(tuán)的I至20個(gè)亞甲基的鏈，被氧代基、C1-C6烷基、又一條I至6個(gè)亞甲基的鏈、苯基、亞苯基或者天然存在氨基酸的殘基取代的此類鏈，或者其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧、羰基氧基、任選取代的氮、甲酰氨基、脲基、硫、二硫基或其組合置換的此類任選取代的鏈，其攜帶一種或兩種選自生物素、抗生物素蛋白、鏈霉親和素、熒光標(biāo)記、天然存在的氨基酸和固相的標(biāo)簽，和選自下列的任選又一個(gè)反應(yīng)基團(tuán)丙烯?；?、甲基丙烯?；?、4-二甲基氨基-丁 -2-烯酰基和4- ( 二甲基氨基)-2，3-環(huán)氧-丁?；?。
7.式(V)的權(quán)利要求I的化合物及其互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽
8.選自下列的化合物6_氨基-N- (3- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)煙酰胺(實(shí)例111) ;N-(3-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)煙酰胺(125) ; (4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131) ； (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(132) ;1_甲基-3-(4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(141)；1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲(146) ;1_乙基-3-(4-(4-嗎啉代_6_ (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]-庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)服(151)；1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲(155) ;1_乙基-3-(5-(4-嗎啉代_6_ (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)卩比卩定~2~基)服(160) ；1-(5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜 _6_ 氮雜螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(164) ;1_乙基-3- (5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(169) ； I-(5- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)-3-乙基脲(173)；1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(196) ;1_(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3- (5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(200) ； I-(4-(4-( 二甲基-氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3- (5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(204) ;5_ (4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(215) ；4-甲基-5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(220) ;5-(4-(8_氧雜_3_氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚 _6_ 基)-I, 3，5-三嗪-2-基)_4_ 甲基-吡啶-2-胺(221) ;5_ (4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(225) ；5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]-庚-6-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(227) ;5_ (6-嗎啉代-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(228)；5-(2-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶_4_基)-4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(229) ；5-(4-(6-甲基 _2，6-二氮雜螺[3.3]庚 _2_ 基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(231) ;5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(251) ;5_ (4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(252) ;4_ 嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚 _6_ 基)-[2，5’-聯(lián)嘧啶]-2’-胺(253)；6-嗎啉代-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5’ -聯(lián)嘧啶]-2，-胺(254)；2-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5，-聯(lián)嘧啶]-2，-胺(255)； 5-(4- (6-甲基_2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(257) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶 _5_ 基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]-庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(259) ; I-(6-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)_2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)-2-氯乙酮(261) ；4~甲基-5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(268) ;5_ (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺(269) ；5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_胺(273) ;4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[2，5’ -聯(lián)嘧啶]-2’ -胺(276) ;6-嗎啉代-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚_6_基)_4’-(三氟甲基)-[4，5’-聯(lián)嘧啶]_2’ -胺(277) ；2-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)_4’ -(三氟甲基)_[4，5’-聯(lián)嘧啶]-2’-胺(278) ;6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代_1，3, 5- 二嗪-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚燒(299) ;6_ (2- (2- ( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚烷(300) ;6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-嘧啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(301) ;6_ (6-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-2-嗎啉代卩密唳_4_基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒(302) ;4_ (4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(2，6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉(303)；.4-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(6-甲基_2，6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5_三嗪-2-基)嗎啉(304) ;3-(4-(2_( 二氟甲基)-1Η_苯并[d]咪唑-I-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷(308) ;N-(2-(6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚_2_基)乙基)丙烯酰胺(312)；.2-氯-N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)_6_ 嗎啉代-I, 3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)乙酰胺(316) ;I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-丙-2-烯-I-酮(317) ;2-氯-1-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η_ 苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-I, 3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)乙酮(323)；.2，6-二-甲氧基-4-(I-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)_1，3，5-三嗪-2-基)-1Η-咪唑-4-基)酚(345) ；4-(1-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)_1，3，5-三嗪-2-基)_1Η_咪唑-4-基)-2，6- 二甲氧基酚(346) ; 2，6- 二甲氧基-4- (5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)酚(351) ;4_ (5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)呋喃-2-基)-2，6-二甲氧基酚(352);出)-3-((6-(4-(2-(二氟甲基)-1!1-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)磺?；?丙-2-烯-I-胺(366) ; (E)-3-((6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)_2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)磺?；?_N，N- 二甲基丙-2-烯-I-胺(367) ; (E)-I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)-4- (二甲基氨基)丁 _2_烯-I-酮(368) ;N-((E)-3-((6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)磺酰基)烯丙基)-5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氫-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺(369) ;N_((E)-4-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮雜螺[3. 3] 庚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-I-基)-5- ((3aS, 4S, 6aR) -2-氧代六氫-IH-噻吩并[3，4_d] 咪唑-4-基)戊酰胺(370) ;(E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)_6_氧代己基)氨基)_2_氧代乙氧基)苯乙烯基)_5，5-二氟_7_(噻吩-2-基)-5H_ 二卩比咯并[I, 2_c: 2，, I，-f] [I, 3, 2] 二氮雜硼雜環(huán)己烯-4-鋪 _5_ 陰尚子(371) ； (5-(4- (8-氧雜_3_氮雜雙環(huán)[3. I]羊-3-基)-2- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)卩比唳并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(372) ; (5-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(374)；和(2-甲氧基-5-(4-嗎啉代-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇(375)。
9.選自下列的化合物(4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131) ; (4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(132) ；1-甲基-3-(4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(141) ； I-(4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)_3_甲基脲(146) ;5_ (4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(215) ；4-甲基-5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(220) ；4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-[2，5’ -聯(lián)嘧啶]_2’ -胺(253) ;6-嗎啉代-2-(2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)_[4，5’ -聯(lián)嘧啶]_2’ -胺(254) ；2-嗎啉代-6-(2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-[4，5’ -聯(lián)嘧啶]-2’-胺(255) ；5-(4-(6-甲基 _2，6-二氮雜螺[3. 3]庚 _2_ 基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(257) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)_6_嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(259) ； I-(6- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚_2_基)-2-氯乙酮(261) ；4-甲基-5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)_1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(268) ;4-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-(6-甲基-2，6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉(304) ;2，6-二甲氧基-4-(5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)酚(351); (E)-3-((6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)磺酰基)-N, N- 二甲基丙-2-烯-I-胺(367)；(5- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)~2~ (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(372) ; (5-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)-2_ (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶_7_基)-2-甲氧基苯基)甲醇(374);和(2-甲氧基-5-(4-嗎啉代-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚_6_基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇(375)。
10.選自下列的化合物I-乙基-3- (4- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(151) ；1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)-苯基)-3-乙基脲(155) ;1-乙基-3-(5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(160) ;1-(5-(4-(8_氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-I, 3, 5- 二嗪-2-基)批啶-2-基)-3-乙基脲(164) ;I-乙基-3-(5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(169) ； I-(5- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]-庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)-3-乙基脲(173) ; I-(4-(4-( 二甲基氨基)-哌啶-I-羰基)苯基)-3-(4-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲(196)；1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1, 3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(200) ；I-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-羰基)苯基)-3-(5-(4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-基)脲(204) ;5_ (4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺(225) ;5_(4_嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)嘧啶-2-基)_4_ (三氟甲基)吡啶-2-胺(227) ；5- (6-嗎啉代-2- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶-2-胺(228) ；5- (2-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚_6_基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(229) ；5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(251) ;5_ (4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(252) ；5- (4-嗎啉代-6- (2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3]庚_6_基)-I, 3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(273) ；4-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[2，5’ -聯(lián)嘧啶]-2’ -胺(276) ;6_嗎啉代-2- (2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4’-(三氟甲基)-[4，5’-聯(lián)嘧啶]-2’-胺(277) ;2-嗎啉代-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-4’ -(三氟甲基)-[4，5’ -聯(lián)嘧啶]_2’ -胺(278)；6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代_1，3，5-三嗪-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(299) ;6-(2-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代卩密唳~4~基)-2_氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚燒(300) ;6_ (4-(2-( 二氟甲基)_1H_苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚烷(301)；6-(6-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-2-嗎啉代嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚烷(302) ；4- (4- (2- ( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6- (2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉(303) ；N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)乙基)丙烯酰胺(312) ;2-氯-N-(2-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-I H-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6- 二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)乙基)乙酰胺(316) ;I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-I-酮(317) ;2-氯-I-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1,3，5-三嗪-2-基)-2,6-二氮雜螺[3. 3]庚-2-基)乙酮(323) ;4_ (5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)呋喃-2-基)-2，6-二-甲氧基酚(352); (E)-1-(6-(4-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯-I-酮(368);和(E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪_2_基)-2, 6- 二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-氧代己基)氨基)~2~氧代乙氧基)苯乙烯基)-5，5- 二氟-7-(噻吩-2-基)-5H- 二吡咯并[I, 2-c:2’，I，-f] [I, 3，2] 二氮雜硼雜環(huán)己烯-4-鋪-5-陰尚子(371) ο
11.一種藥物組合物,其包含權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種抑制PI3激酶活性的方法，其包括使PI3激酶與有效抑制量的權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式(I)化合物接觸。
13.一種預(yù)防或治療受PI3激酶和/或mTOR調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
14.一種預(yù)防或治療過度增殖病癥的方法，其包括給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物有效量的單獨(dú)或與一種或多種具有抗過度增殖性質(zhì)的附加化合物組合的權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式⑴化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及攜帶螺環(huán)取代基的新的式(I)三嗪(G=Q=U是N)、嘧啶(G、Q和U中兩個(gè)是N)和吡啶并嘧啶(G和U中一個(gè)與R2一起形成環(huán)化吡啶環(huán))，其中E1是CR4或N；X1是CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O，或O；其它取代基如在說明書中限定的。所述化合物抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，可用作治療劑或診斷探針。本發(fā)明還涉及使用所述化合物治療相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
文檔編號(hào)C07D491/10GK102939292SQ201180023995
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者V.克米爾賈諾維奇, N.克米爾賈諾維奇, B.吉澤, M.維曼 申請(qǐng)人:巴塞爾大學(xué)