專利名稱：4-羰基-2-丁烯酸類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-羰基-2- 丁烯酸類化合物及其在抗流感方面的用途。
背景技術(shù)：
流感病毒屬正黏病毒科，是一種有包膜的單鏈RNA病毒，自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白(M protein)以及核心三部分。流感病毒基因組含有8個(gè)RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì)。其中，由PA、PBl和PB2這3個(gè)亞基組成的聚合酶復(fù)合體是負(fù)責(zé)病毒基因組RNA復(fù)制以及病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵組分，同時(shí)由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。PA_N蛋白是流感病毒聚合酶其中一個(gè)亞基PA的N端，是有256個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的。流感病毒聚合酶是高度保守的，在病毒的生活周期中聚合酶在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中起到重要的作用。很少化合物被報(bào)道針對(duì)流感病毒聚合酶設(shè)計(jì)抑制劑，而PA亞基不僅參與病毒復(fù)制過程，而且還參與病毒RNA轉(zhuǎn)錄、內(nèi)切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動(dòng)過程，而且PA_N的功能最為重要。它能維持蛋白的穩(wěn)定，是RNA依賴的RNA聚合酶功能正常發(fā)揮的前提，PA_N具有核酸內(nèi)切酶活性，蛋白酶活性等多種功能，其中核酸內(nèi)切酶的活性位點(diǎn)是Aspl08，Lysl34。因而在整個(gè)聚合酶復(fù)合體的研究中顯得格外重要，為廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研究提供了一個(gè)理想的靶蛋白。目前針對(duì)流感類的藥物設(shè)計(jì)主要針對(duì)蛋白血凝素(Hemagglutinin, HA)和神經(jīng)氨酸酶(Neuramin1-das es, NA),以及M2離子通道為祀點(diǎn)。但是由于這幾個(gè)祀點(diǎn)都在流感病毒的外圍，并不真正制約流感病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制，變異性較大，因此幾十年來，只有4個(gè)抗流感病毒藥物通過美國FDA批準(zhǔn)。即:針對(duì)神經(jīng)氨酸酶的藥物有:奧司他韋(oseltamivir,達(dá)菲)和扎那米韋(zanamivir);針對(duì)離子通道M2阻滯劑有:金剛燒胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)。這些現(xiàn)有的治療流感的藥物目前臨床已存在一定的耐藥性，這種耐藥性主要是由于靶蛋白的突變?cè)斐傻摹６鞲胁《綬NA聚合酶靶點(diǎn)屬于核酸內(nèi)切酶類靶點(diǎn)，其具有高度的保守性，適用于各種流感病毒的抑制劑開發(fā)。針對(duì)PA_N為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，直接抑制其核酸內(nèi)切酶的活性，這樣得到的抑制劑能從根本上殺死流感病毒。PA_N作為一個(gè)全新的靶點(diǎn)，目前針對(duì)PA_N靶點(diǎn)的流感類藥物還是一塊空白，有報(bào)道的只有一些具有抑制核酸內(nèi)切酶活性的合成化合物以及一些中藥分離產(chǎn)物。對(duì)于有機(jī)合成的一些化合物，大多存在重現(xiàn)性差，合成困難等問題，另一方面中藥成分復(fù)雜多變，從單一中藥中提取的化合物可達(dá)到幾百種，抗流感的成分往往是幾十種，作用機(jī)制不明確。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了對(duì)PA_N具有很好的抑制活性的4-羰基-2- 丁烯酸類化合物，該類化合物具備發(fā)展為抗流感新型抑制劑的潛力。而且這類化合物與PA_N的作用機(jī)制比較明確，利于進(jìn)一步發(fā)展成為抗流感的先導(dǎo)化合物。根據(jù)酶活篩選結(jié)果及計(jì)算機(jī)虛擬模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類化合物抑制核酸內(nèi)切酶主要是由于羰基與羥基，羰基與羰基，或者羥基與羥基與Mg2+絡(luò)合，從而抑制核酸內(nèi)切酶活性產(chǎn)生了抗流感藥性。該4-羰基-2- 丁烯酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種4-羰基-2- 丁烯酸類化合物具有以下結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表C1 C4的烷基或苯基；R2代表羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1代表甲基、乙基或苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表取代的苯基；R2代表羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述取代的苯基中的取代基選自C1-C4烷氧基、鹵素原子、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基磺?；⒘u基、氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述取代基選自甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、甲磺酰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表萘基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基；R2代表羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1代表2-萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基或呋喃基；其中所述取代的苯 基和所述取代的雜芳基中的取代基選自鹵素原子、酰胺基、苯基或單環(huán)性五元環(huán)雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述取代基選自氯、3，4_二甲氧基肉桂酰胺基、3，4- 二羥基肉桂酰胺基、吡唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表芳基；R2代表取代的氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1代表苯基或2-萘基；R2代表被C1-C4烷基、芳基取代的氨基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2代表3-乙基苯基氨基或3-三氟甲基苯基氨基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中所述化合物是:
14.權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療流感的藥物組合物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物在制備抑制PAN蛋白的藥物中的應(yīng)用。
16.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接 受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了對(duì)PA_N具有很好的抑制活性的4-羰基-2-丁烯酸類化合物，該類化合物具有通式(I)，其中，R1代表C1～C4的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R2代表羥基或取代的氨基。本發(fā)明還涉及以及該化合物為活性成分的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物和藥用組合物在治療流感中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C235/38GK103159618SQ20111041049
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 楊猛, 王麗君, 王權(quán), 劉偉 申請(qǐng)人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司