專利名稱：一種匹伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種他汀類降血脂藥物的制備方法，具體涉及一種一鍋法制備匹伐他汀鈣的方法。
背景技術(shù)：
他汀類藥物是一類3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，從而起到降血脂作用。自1987年第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀上市以來，陸續(xù)上市了辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣，在臨床上和市場(chǎng)獲得了巨大成功。匹伐他汀鈣(I)于2003年7月在日本上市，用于治療高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥，商品名為L(zhǎng)IVALO 。該藥最早由日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研制開發(fā)，由日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社、興和株式會(huì)社和三共株式會(huì)社共同申請(qǐng)專利EP304063和US5011930保護(hù)，
權(quán)利要求
1.一種制備匹伐他汀鈣的方法，其特征在于包含如下步驟(a)、化合物II用C1I4的低級(jí)醇溶解，加入酸性催化劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物III；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的C1I4的低級(jí)醇為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和異丁醇中的任意一種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的酸性催化劑為鹽酸、硫酸和甲磺酸中的任意一種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述的堿為堿金屬氫氧化物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述的堿為氫氧化鈉。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(b)的水解反應(yīng)中醇與水的比例應(yīng)在1:1 2:1范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(b)所述的脂溶性溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚和叔丁基甲醚中的任意一種。
8.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(a)中的酸性催化劑，步驟(b)中的堿的水溶液以及步驟(c )中的氯化鈣水溶液以勻速滴加的方式加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備匹伐他汀鈣的方法(a)、化合物Ⅱ用C1~C4的低級(jí)醇溶解，加入酸性催化劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物Ⅲ；(b)、在步驟(a)所得化合物Ⅲ溶液中加堿的水溶液，進(jìn)行水解反應(yīng)，用酸調(diào)節(jié)pH值至7~8，濃縮，加水和脂溶性溶劑萃取，分離水層得匹伐他汀鈉溶液；(c)、步驟(b)所得溶液中加入氯化鈣水溶液，攪拌，將析出固體過濾，水洗，干燥，得匹伐他汀鈣。本發(fā)明方法節(jié)省了中間的分離純化步驟，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)過程，縮短了工作時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/14GK103058925SQ20111034137
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月2日
發(fā)明者鄭利剛, 梁敏, 王世霞, 張明, 何元, 宋倩男, 劉勛濤, 邢松松, 劉亞英 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司