專利名稱：芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法及在抗腫瘤藥中應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法及其在抗腫瘤藥中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
最早于20世紀(jì)70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性。經(jīng)過(guò)30多年的研究開發(fā)，多種螺環(huán)類衍生物已被證實(shí)具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。芳香環(huán)脲類螺環(huán)結(jié)構(gòu)I中由于同時(shí)包含氫鍵受體和給體。氫鍵受體和給體的同時(shí)存在能夠增加底物與靶點(diǎn)的作用機(jī)會(huì)，因而可能提高底物與蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合度，達(dá)到增加底物活性的作用，已被廣泛證明具有多種生理活性，最近受到很多關(guān)注。
權(quán)利要求
1.一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法，其特征在于，合成步驟如下:第一步反應(yīng)將2-茚酮(η = I)類或2-四氫萘酮(η = 2)類化合物A和伯胺B反應(yīng)得到化合物C ;第二步反應(yīng)是將化合物C溶于無(wú)水乙醚，向反應(yīng)體系中加入氫化鋁鋰，還原后得到化合物D ;第三步反應(yīng)是化合物D溶于二氯甲烷，一次性加入N，N’ -羰基二咪唑，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，后處理得到化合物E ;第四步反應(yīng)是化合物E通過(guò)烷基衍生化或者?；苌玫?，3位N雙取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物F ;反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，R1與R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、芐基、α位呋喃甲基或3，3-二甲基丁?；械囊环N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)是將2-茚酮(η = I)類或2-四氫萘酮(η = 2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，氰基化并氨基化得到化合物C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)為將2-茚酮(η = I)類或2-四氫萘酮(η = 2)類化合物A與伯胺B混合，直接加熱到90 120°C，反應(yīng)持續(xù)I 5分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至90 120°C并持續(xù)I 5分鐘，后處理得到化合物C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，氰化鈉其用量為化合物A的I 2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，氰化鈉其用量為化合物A的1.2倍當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，三甲基硅腈用量為化合物A的I 2倍當(dāng)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，三甲基硅腈用量為化合物A的1.2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度100°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中氫化鋁鋰用量是化合物C的2 3倍當(dāng)量，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間I 3小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中氫化鋁鋰用量是化合物C的2倍當(dāng)量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，第三步反應(yīng)中N-N’羰基二咪唑用量是化合物D的I 2倍當(dāng)量。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，在第四步反應(yīng)的烷基衍生化過(guò)程中，使用碳酸鉀或鈉氫為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫到100°C，反應(yīng)時(shí)間I小時(shí)到過(guò)夜。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的制備方法，其特征是，在第四步反應(yīng)的?；苌^(guò)程中，使用二異丙基乙基胺或三乙胺為堿，二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)到過(guò)夜。
14.芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥 物模板在抑制癌細(xì)胞活性藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法及其抗腫瘤藥方面的應(yīng)用。主要解決原方法反應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成的技術(shù)問題。本發(fā)明是將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A，首先通過(guò)一鍋煮的方式氰基化并氨基化；其后，將氰基還原為氨基，最后利用N-N’羰基二咪唑直接關(guān)環(huán)，得到3位N上取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板；然后，通過(guò)1位N上的烷基化或?；磻?yīng)可以很容易地得到1，3位N上雙取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板，是一種具備大規(guī)模制備芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法。該類化合物顯示有較強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞活性。
文檔編號(hào)C07D405/06GK103073502SQ201110326649
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者柏祝, 吳安樹, 肖貽崧, 肖志勇, 賀海鷹, 陳曙輝 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司