一種含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制 劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，隨著生活方式的改變和老齡化進(jìn)程的加 速，我國(guó)糖尿病的患病率正在呈快速上升趨勢(shì)，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的另一個(gè)嚴(yán) 重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。它的急、慢性并發(fā)癥，尤其是慢性病并發(fā)癥累及 多個(gè)器官，致殘、致死率高，嚴(yán)重影響患者的身心健康，并給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù) 擔(dān)。
[0003] 治療糖尿病的藥物主要有磺酰脲類藥物、雙胍類藥物和二肽基肽酶-IV(簡(jiǎn)稱 DPP-4)抑制劑類藥物。DPP-4是一種體內(nèi)的酶，它主要的作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)，能夠分 解糖依賴性胰島素釋放肽-1(簡(jiǎn)稱GLP-1)。DPP-4抑制劑類藥物可以抑制DPP-4的生成， 增加GLP-I水平，從而達(dá)到刺激胰島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細(xì)胞重生的方式 來降低血糖的目的。DPP-4抑制類藥物作為治療糖尿病的新藥，包括西他列汀或其藥用鹽， 目前臨床上主要使用其磷酸鹽。
[0004] 專利文獻(xiàn)CN200480017544. 3披露了西他列汀磷酸鹽的單水合物晶型及其制備方 法。專利文獻(xiàn)CN200480025043.X披露了西他列汀磷酸鹽的無水晶型I型、III型和兩者的 混合物及其制備方法，同時(shí)闡述了無水晶型I型、II型和III型之間互相轉(zhuǎn)變的條件。上 述專利文獻(xiàn)中說明了水合物晶型和無水晶型均可應(yīng)用于II型糖尿病的治療和預(yù)防。
[0005] 本發(fā)明人在使用現(xiàn)有技術(shù)制備西他列汀片時(shí)，遇到如下問題：1)采用粉末直接壓 片法制備西他列汀片時(shí)，易發(fā)生嚴(yán)重的粘沖現(xiàn)象，導(dǎo)致片劑表面缺失不完整；2)采用干法 制粒壓片法制備時(shí)，物料可壓性差，且片劑的崩解時(shí)限大于8分鐘，不利于藥物的釋放；3) 采用濕法制粒制備時(shí)，受制備工藝條件的影響，很可能導(dǎo)致藥物晶型發(fā)生變化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種新的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋 制劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明提供的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其中，所述 口服速釋制劑中各組分的重量百分比含量如下：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特征在于，所述口服 速釋制劑中各組分的重量百分比含量如下：
所述制備方法包括以下步驟： (a) 非必須地，將所述粘合劑溶解于潤(rùn)濕劑中形成粘合劑溶液； (b) 將所述西他列汀或其藥用鹽和稀釋劑混合均勻得到預(yù)混物； (c) 將上述預(yù)混物和上述粘合劑溶液或者潤(rùn)濕劑一起濕法制粒，將軟材初篩分、干燥、 再篩分，得到顆粒； (d) 將上述顆粒與崩解劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得； 其中，所述西他列汀或其藥用鹽是水合物晶型時(shí)，所述潤(rùn)濕劑為水；所述西他列汀或其 藥用鹽是無水晶型時(shí)，所述潤(rùn)濕劑為乙醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于，所述西他列汀或其藥用鹽為磷酸西他列汀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于，所述磷酸西他列汀的無水晶型為磷酸西他列汀晶型I。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法， 其特征在于， 所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉或無水磷酸氫鈣中的一種或多種； 所述粘合劑選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素中的一種； 所述粘合劑溶液的重量百分比濃度為3%~15% ; 所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種 或兩種以上； 所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和硬脂酸富馬酸鈉，且兩者的重量比為2:1~1:6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于， 所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉或無水磷酸氫鈣中的兩種，且第一種稀釋劑和第二種 稀釋劑的重量比例為1:5~5:1，優(yōu)選為1:3~3:1，更優(yōu)選為1:1 ; 所述粘合劑為聚維酮K30 ; 所述粘合劑溶液的重量百分比濃度為6%~8% ; 所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和硬脂酸富馬酸鈉，且兩者的重量比為1:1~1:3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于， 所述初篩分使用0. 8~1. 5mm篩網(wǎng)；再篩分使用0. 8~2.Omm篩網(wǎng)； 所述干燥的溫度為30~50°C，優(yōu)選為35~45°C;干燥的時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選為 1~3小時(shí)，更優(yōu)選為1~2小時(shí)； 步驟（b)中，所述混合于高剪切制粒機(jī)中進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速為180rpm，切割刀轉(zhuǎn)速為 900~1500rpm，制粒時(shí)間小于等于10分鐘； 步驟（d)中，所述混合的轉(zhuǎn)數(shù)為50~300轉(zhuǎn)，優(yōu)選為100~200轉(zhuǎn)；轉(zhuǎn)速為10~20rpm。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法， 其特征在于，所述口服速釋制劑中各組分的重量百分比含量如下：
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于，所述制備方法進(jìn)一步包括以下步驟： (e) 配制包衣混懸液； (f) 將步驟（d)制得的片子用上述包衣混懸液包衣增重約3%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法，其特 征在于，所述包衣混懸液中的包衣材料為歐巴代，其重量百分比濃度為10~15%。
10. -種含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑，其特征在于，所述口服速釋制劑 是采用權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的制備方法制成的。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有西他列汀或其藥用鹽的口服速釋制劑的制備方法。所述口服速釋制劑在制備過程中，所述西他列汀或其藥用鹽是水合物晶型時(shí)，所述潤(rùn)濕劑為水；所述西他列汀或其藥用鹽是無水晶型時(shí)，所述潤(rùn)濕劑為乙醇。本發(fā)明制備方法中的各個(gè)技術(shù)特征之間相輔相成、相互影響、協(xié)同作用，由此達(dá)到了活性成分的晶型在制劑制備前后不發(fā)生轉(zhuǎn)變從而保證了治療效果，同時(shí)顯著提高了物料的可壓性并明顯地縮短崩解時(shí)限；并且有效解決了粘沖現(xiàn)象。
【IPC分類】A61K9-20, A61K31-4985, A61K9-36, A61P3-10, A61K47-32, A61K47-36, A61K47-38
【公開號(hào)】CN104771377
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510177482
【發(fā)明人】徐國(guó)杰, 諸弘剛, 楊霖, 譚海松, 黃茵
【申請(qǐng)人】海南華益泰康藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2015年4月15日