專利名稱：一種l-肉堿及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種L-肉堿及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
L-肉堿(L-Carnitine)，又名維生素Βτ，即(R) _3_羧基_2_羥基-N，N，N-三甲基-I-丙胺內(nèi)鹽，它是人體必需的營(yíng)養(yǎng)素之一，具有多種生理活性。L-肉堿應(yīng)用廣泛，如可用于治療慢性腎功能衰竭、心肌病、冠心病以及有機(jī)酸血癥等疾病，還可作為機(jī)能性食品添加劑用于嬰兒奶粉和運(yùn)動(dòng)員飲料中，也可作為飼料添加劑用于動(dòng)物飼料和餌料中以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。肉堿分為左旋肉堿(L-肉堿)和右旋肉堿(D-肉堿)，其中，僅L-肉堿具有生理活性，D-肉堿不僅無生理活性，反而還會(huì)抑制L-肉堿生理作用的發(fā)揮。關(guān)于L-肉堿的制備，現(xiàn)有技術(shù)中已有較多報(bào)道，相關(guān)的方法主要有消旋體拆分法、微生物發(fā)酵法和不對(duì)稱合成法等幾種。其中，不對(duì)稱合成法一般包括不對(duì)稱催化氫化和季胺化水解兩步反應(yīng)。關(guān)于不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，專利EP295109公開了在膦配體釕絡(luò)合物的催化下，將
4-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行氫化，得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，產(chǎn)物的ee值僅為67% ；專利EP0339764公開了 4-氯乙酰乙酸乙酯通過不對(duì)稱催化氫化得到(R) _4_氯-3-羥基丁酸乙酯，產(chǎn)物的ee值可達(dá)97. 2%，但反應(yīng)需在IOMPa的高壓下進(jìn)行，不利于工業(yè)應(yīng)用；專利W0002937中公開的4-氯乙酰乙酸乙酯不對(duì)稱氫化制備(R) _4_氯-3-羥基丁酸乙酯的收率以及產(chǎn)物的ee值均較高，但其第二步季胺化水解反應(yīng)需樹脂柱層析純化，在實(shí)際生產(chǎn)過程中收率僅能達(dá)到30 40%。此外，對(duì)于第二步季胺化水解反應(yīng)，現(xiàn)有技術(shù)中的方法副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物的分離純化過程繁瑣，收率不高。上述制備L-肉堿的方法普遍存在反應(yīng)條件苛刻、后處理過程復(fù)雜、產(chǎn)物ee值或收率不高等缺陷，不適于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。因此，研究L-肉堿的合成方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服了現(xiàn)有的L-肉堿的不對(duì)稱合成中存在的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)物ee值或收率不高，以及季胺化水解反應(yīng)中副產(chǎn)物較多、后處理過程復(fù)雜等缺陷，而提供了一種L-肉堿及其中間體的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的ee值、收率及純度均較高，后處理操作方便，具有廣闊的應(yīng)用前景。因此，本發(fā)明涉及一種如式III所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟將化合物I，與含有無機(jī)堿和化合物II的水溶液同時(shí)滴加到水或無機(jī)鹽的水溶液中進(jìn)行如下反應(yīng)，即可；
權(quán)利要求
1.一種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將化合物I，與含有無機(jī)堿和化合物II的水溶液同時(shí)滴加到水或無機(jī)鹽的水溶液中進(jìn)行如下反應(yīng)，即可；其中，X為鹵素；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為C1 C3的烷基。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的鹵素為Cl、Br或I ;和/或，所述的R1為乙基；和/或，所述的R2為甲基；和或，所述的R3為甲基；和/或，所述的R4為甲
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)堿的用量為化合物I摩爾量的O. 5 2. O倍；和/或，所述的化合物II的用量為化合物I摩爾量的I. O 4. O倍；和/或，所述的含有無機(jī)堿和化合物II的水溶液中，水與化合物II的體積質(zhì)量比為O. 5 2.5ml/g ;和/或，所述的無機(jī)鹽為氯化鈉和/或氯化鉀；和/或，所述的無機(jī)鹽的水溶液的濃度為O. 02 O. 2g/ml ;和/或，所述的水或無機(jī)鹽的水溶液與化合物I的體積質(zhì)量比為2 10ml/g。
5.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為-20 20°C;和/或，所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止。
6.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的化合物I由下述方法制得溶劑中，在如式V所示的催化劑的作用下，將化合物IV與氫氣進(jìn)行如下催化氫化反應(yīng)，即可；其中，基團(tuán)X和R1的定義如權(quán)利要求I或2所述。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為醇類溶劑與水的混合溶液，或醇類溶劑；和/或，所述的醇類溶劑與水的混合溶液中，醇類溶劑與水的體積比為10 I 30 I。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為乙醇、正丙醇和正丁醇中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑V與化合物IV的摩爾比為 I : 5000 I : 80000。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑V與化合物IV的摩爾比為 I 10000 I 50000。
11.如權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于所述的氫氣的壓力為3 10個(gè)大氣壓。
12.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為80 120°C;和/或，所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止。
13.—種如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟溶劑中，在如式V所示的催化劑的作用下，將化合物IV與氫氣進(jìn)行如下的催化氫化反應(yīng)，即可；
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的催化氫化反應(yīng)的方法和條件如權(quán)利要求7 12任一項(xiàng)所述。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式III所示的化合物及其中間體的制備方法，其包括下列步驟將化合物I，與含有無機(jī)堿和化合物II的水溶液同時(shí)滴加到水或無機(jī)鹽的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，X為鹵素；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為C1～C3的烷基。該方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的ee值、收率及純度均較高，后處理操作方便，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C69/675GK102952028SQ201110234869
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者白君林, 張曉娟, 熊飛, 李文革 申請(qǐng)人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司