專利名稱：一種阿齊霉素在水相直接結(jié)晶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿齊霉素原料藥生產(chǎn)中在水相直接析出結(jié)晶的方法，屬藥品技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿齊霉素(Azithromycin)CAS :83905-01-5 化學名稱(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, IOR,I IR, 12S, 13S, 14R) -13- [ (2, 6- _■脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-已批喃糖基)氧]~2~ 乙基-3，4, 10- 二輕基-3，5, 6, 8, 10, 12, 14b 甲基 _11_ [ [3, 4, 6- 二脫氧-3- (_■甲氨基)-β -D-木-已吡喃糖基]氧]-I-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮，為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制細菌蛋白質(zhì)合成而殺滅細菌。對革蘭氏陽性菌、部 分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強抗菌作用，對呼吸道感染療效顯著。阿齊霉素生物利用度高、體內(nèi)抗菌活性強、組織滲透性強、效顯著、安全性及耐受性好，人體藥物動力學表明阿齊霉素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價值。阿齊霉素生產(chǎn)過程中需要將藥物在有機相和水相中轉(zhuǎn)換，但是阿齊霉素在水中以鹽的形式存在不能直接析出必須轉(zhuǎn)入有機相(如氯仿等)濃縮，然后用甲醇溶解、結(jié)晶得到粗品，本專利通過特殊的調(diào)堿方法直接在水相結(jié)晶減少了有機溶媒使用及藥物受熱時間，可提高產(chǎn)品收率及減少副產(chǎn)物的生成，并且節(jié)能降耗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是盡可能減少藥物生產(chǎn)中不必要的轉(zhuǎn)相，提高產(chǎn)品收率、節(jié)能降耗，并避免了原工藝藥物長時間受熱情況，減少由于受熱而引發(fā)的有關(guān)物質(zhì)的生成。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)
本發(fā)明提供了一種阿齊霉素在水相中直接結(jié)晶的方法取阿齊霉素鹽溶液(濃度約150g/L,阿齊霉素最后合成工序后獲得)置于帶攪拌容器中，配制氫氧化鈉Cy烷基醇溶液，濃度O. 1-0. 5mol/L。室溫下邊攪拌(50_160r/min)邊滴加氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9_11，降溫到0-10°C保溫養(yǎng)晶，過濾，用水洗滌，真空干燥得到阿齊霉素白色晶體。本發(fā)明中氫氧化鈉溶液配制溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇。本發(fā)明中氫氧化鈉溶液濃度優(yōu)選為O. 1-0. 5mol/L。本發(fā)明的方法中，調(diào)節(jié)pH值時溫度優(yōu)選為10_50°C之間，調(diào)節(jié)終點優(yōu)選為PH9-11。保溫養(yǎng)晶的溫度優(yōu)選為0-10°C，養(yǎng)晶時間O. 5-5小時。本發(fā)明制備的阿齊霉素穩(wěn)定性好，純度高，相關(guān)物質(zhì)含量低，析晶方法簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點在于提高了產(chǎn)品收率、減少了阿齊霉素中相關(guān)物質(zhì)的含量、減少了生產(chǎn)過程中的有機溶媒的使用、省去了濃縮蒸餾環(huán)節(jié)，節(jié)能降耗。
具體實施例方式(實例I為轉(zhuǎn)相濃縮工藝，試驗使用阿奇霉素鹽溶液為同一批次的合成后水相)實施例I.
在500ml 燒瓶中加入250ml阿齊霉素鹽溶液使用200ml氯仿萃取，60°C減壓濃縮至干，加入IOOml甲醇溶解濃縮物，室溫滴水100ml，降溫至5°C過濾真空干燥得粗品36. 2g。實施例2.
在500ml燒瓶中加入250ml阿齊霉素鹽溶液，室溫下邊攪拌邊滴加O. 4mol/L氫氧化鈉甲醇溶液至pH=10，過濾真空干燥得粗品36. 2g。實施例3.
在500ml燒瓶中加入250ml阿齊霉素鹽溶液,室溫下邊攪拌邊滴加氫氧化鈉甲醇溶液
O.3mol/L至pH=10,降溫過濾真空干燥得粗品39g。實施例4.
在500ml燒瓶中加入250ml阿齊霉素鹽溶液,室溫下邊攪拌邊快速滴加氫氧化鈉甲醇溶液O. 3mol/L至pH=10,降溫過濾真空干燥得粗品37. 9g。樣品采用中國藥典2010版阿齊霉素相關(guān)物質(zhì)檢測方法測定。各實例樣品分析結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.一種阿齊霉素在水相中直接結(jié)晶的方法包括取阿齊霉素鹽的水溶液(濃度約100-200g/L,阿齊霉素最后合成工序后獲得)置于帶攪拌容器中，配制氫氧化鈉C1-4烷基醇溶液，濃度O. 1-0. 5mol/L, 10_5(TC下邊攪拌(50_160r/min)邊滴加氫氧化鈉溶液至pH9-11，降溫到0-10°C養(yǎng)晶O. 5-5小時，過濾，用水洗滌，真空干燥得到阿齊霉素白色晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于以阿齊霉素鹽的水溶液為起始原料，阿齊霉素鹽為阿齊霉素與無機酸或有機酸形成的水溶性鹽類，包括而不僅限于阿齊霉素鹽酸鹽、阿齊霉素硫酸鹽、阿齊霉素乳酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于阿齊霉素鹽的水溶液的濃度為100-200g/L (以阿齊霉素重量計)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于氫氧化鈉溶液用Cp4烷基醇作溶劑，CV4烷基醇包括而不僅限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于氫氧化鈉烷基醇溶液濃度為O.1-0. 5mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于析晶溫度為10-50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于攪拌轉(zhuǎn)速為50-160r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于調(diào)節(jié)終點控制PH9-11。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于滴加結(jié)束降溫0-10°C養(yǎng)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊霉素析晶方法，其特征在于養(yǎng)晶時間為O.5-5小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種阿齊霉素在水相直接結(jié)晶的方法，包括向阿齊霉素鹽溶液中滴加氫氧化鈉的C1-4烷基醇溶液，使阿齊霉素以結(jié)晶形式緩慢析出，降溫養(yǎng)晶，過濾、用水洗滌，真空干燥得到阿齊霉素粗品。本發(fā)明制得的阿齊霉素穩(wěn)定性好，含量高，有關(guān)物質(zhì)含量低，析晶方法簡便，宜于工業(yè)操作。本發(fā)明的優(yōu)點在于產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好、節(jié)能降耗。
文檔編號C07H17/00GK102911219SQ201110221108
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月3日
發(fā)明者李凡華, 吳震生, 王文慧 申請人:山東方明藥業(yè)集團股份有限公司