專利名稱：新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯及新的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌有效的新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯及新的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物。本發(fā)明還涉及其制備中間體及制備方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般毒性低，可口服給藥，為臨床上治療細(xì)菌感染癥的重要的抗菌劑之一。根據(jù)配基內(nèi)酯環(huán)部分的結(jié)構(gòu)原子數(shù)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可大致分為14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯。另一方面，作為進(jìn)行了化學(xué)修飾的抗菌劑，已知有市售的內(nèi)酯環(huán)內(nèi)引入氮原子的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯阿齊霉素(US4474768、US4517359)。阿齊霉素是將14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯紅霉素的9位酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡亢?，將通過貝克曼重排得到的亞氨醚還原，引入氮原子(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881，1986，J.Antibiot.，41，1029，1988)。這樣作為內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)原子含有氮原子的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，現(xiàn)在已知有氮雜內(nèi)酯。
除了阿齊霉素以外，還已知氮雜內(nèi)酯骨架的報導(dǎo)例，作為內(nèi)酯環(huán)內(nèi)的氮原子所占的位置只有2種。即只報導(dǎo)了將內(nèi)酯的羰基作為1位，逆時針旋轉(zhuǎn)數(shù)第9或第10位為氮原子的氮雜內(nèi)酯。
另一方面，作為由16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生的氮雜內(nèi)酯，報導(dǎo)了由泰樂菌素類的9-酮肟衍生物與阿齊霉素同樣采用貝克曼重排的環(huán)擴(kuò)大反應(yīng)合成的8a-氮雜-8a-高泰樂菌素衍生物和9a-氮雜-9a-高泰樂菌素衍生物(EP410433、WO00/77016)。這些為17元環(huán)氮雜內(nèi)酯，將內(nèi)酯的羰基作為1位，與上述由14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生的氮雜內(nèi)酯相同，第9或第10位為氮原子。
上述阿齊霉素與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比較，顯示有特征的體內(nèi)動態(tài)，還具有對一部分革蘭氏陰性菌有效的特征。
目前，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯中臨床上正在使用的，包括其衍生物，為柱晶白霉素類抗生素，迄今為止，北里研究所，東洋釀造(當(dāng)時)或包括該公司的許多研究小組以提高其有效性為目的進(jìn)行了研究，上市了羅他霉素(J.Antibiot.，34，1001，1981，J.Antibiot.，34，1011，1981)，米歐卡霉素(J.Antibiot.，29，536，1976，J.Antibiot.，34，436，1981)。
已知16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯與14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯比較，體內(nèi)動態(tài)不一定滿足(J.Ferment.Technol.，57，519，1979)，改善此缺點為重要的課題之一(J.Antimicrobial.Chemotherapy，28，787，1991)。而且，已有的柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯主要對革蘭氏陽性菌有效，但是對于革蘭氏陰性菌的抗菌活性還有改善的余地，期待著對革蘭氏陰性菌也有效的大環(huán)內(nèi)酯的出現(xiàn)。
關(guān)于含有氮原子的大環(huán)化合物的構(gòu)筑，從有機(jī)合成的觀點回顧過去的技術(shù)，報導(dǎo)了在還原胺化條件下，使用二醛的伯胺類的環(huán)化反應(yīng)，合成5元環(huán)的吡咯烷衍生物(Tetrahedron，42，259，1986，Synthesis，789，2000等)，或6元環(huán)的哌啶衍生物(Tetrahedron，46，231，1990，SYNLETT，361，1996，Synthesis，789，2000等)等形成環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成元素數(shù)少的含氮脂肪族雜環(huán)。另一方面，使用二醛中間體的伯胺類或二烷基肼類進(jìn)行還原胺化的環(huán)化反應(yīng)，合成7元環(huán)以上的含氮脂肪族雜環(huán)迄今幾乎還不知道。
最近，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯為起始原料，在其內(nèi)酯環(huán)的12、13位進(jìn)行各種化學(xué)修飾的新的16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生物，對耐紅霉素的革蘭氏陽性菌具有改善的抗菌活性，而且生理學(xué)條件下抗菌活性不降低。同時發(fā)現(xiàn)，除去了中性糖的某種的衍生物對革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)的抗菌作用(WO02/64607)。之后，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了使用由柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生的二醛中間體，在還原胺化條件下，合成15元環(huán)及16元環(huán)含氮雜環(huán)的反應(yīng)例。
與泰樂菌素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯相比，通常，柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯作為藥物的安全性的擔(dān)心少。另外，以柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯為起始原料的氮雜內(nèi)酯的報導(dǎo)例還完全不知道。
關(guān)于二氮雜內(nèi)酯，是將氮雜內(nèi)酯的配基內(nèi)酯部分的氧原子轉(zhuǎn)換成氮原子，環(huán)內(nèi)引入二個氮原子的化合物有由紅霉素衍生的報導(dǎo)(WO94/15617)。但是，關(guān)于環(huán)內(nèi)二個氮原子鄰接的二氮雜內(nèi)酯，由紅霉素類或柱晶白霉素類大環(huán)內(nèi)酯衍生的例子還未有報導(dǎo)。
而且，關(guān)于以柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯為起始原料，10～13位的共軛雙鍵作為反應(yīng)的線索，首先將配基開環(huán)，再閉環(huán)，構(gòu)筑氮雜內(nèi)酯母核的方法也還未有報導(dǎo)例。

發(fā)明內(nèi)容
16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯對強(qiáng)酸性或堿性條件下的水解反應(yīng)、使用強(qiáng)堿的烷基化反應(yīng)、格利雅反應(yīng)等各種反應(yīng)敏感性高，有時導(dǎo)致母核分解或生成副產(chǎn)物。另一方面，關(guān)于阿齊霉素，由于具有以紅霉素作為起始物質(zhì)，通過新的骨架轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)了有用的物質(zhì)的經(jīng)過，所以期望以16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯作為起始物質(zhì)的嶄新的骨架轉(zhuǎn)換。
因此，對由柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生的、內(nèi)酯環(huán)內(nèi)具有氮原子的新的氮雜內(nèi)酯及新的二氮雜內(nèi)酯的合成產(chǎn)生了興趣。進(jìn)一步，對新的氮雜內(nèi)酯及新的二氮雜內(nèi)酯的抗菌活性及體內(nèi)動態(tài)帶來的影響也產(chǎn)生了興趣。
本發(fā)明主要涉及由柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生的有用的新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯衍生物及新的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其中間體及制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，以柱晶白霉素類大環(huán)內(nèi)酯作為起始物質(zhì)，著眼于其內(nèi)酯環(huán)10～13位的共軛雙鍵，通過氧化開裂，衍生為迄今沒有報導(dǎo)例的新的二醛中間體等。另外，發(fā)現(xiàn)了接下來通過使用胺類的閉環(huán)反應(yīng)，構(gòu)筑氮雜內(nèi)酯及二氮雜內(nèi)酯母核的方法。進(jìn)一步，利用本方法，創(chuàng)制了在內(nèi)酯環(huán)內(nèi)氮原子上引入各種側(cè)鏈的新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯及新的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物的某種衍生物，與起始物質(zhì)柱晶白霉素類似物相比，抗菌活性增強(qiáng)，而且生理學(xué)條件下抗菌活性不降低，從而完成了本發(fā)明。同時，由二醛中間體使用伯胺類或二烷基肼類，成功地合成了迄今幾乎還不知道的15及16元環(huán)的大元環(huán)含氮脂肪族雜環(huán)。
將內(nèi)酯環(huán)的羰基作為1位，本發(fā)明的化合物逆時針旋轉(zhuǎn)數(shù)第11位或第11及第12位具有氮原子，這種氮雜內(nèi)酯未有報導(dǎo)。而且鄰接的11位及12位分別具有氮原子類型的二氮雜內(nèi)酯也還未有報導(dǎo)例。
本發(fā)明提供作為新的化合物的下述通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示氫原子、氧原子、羥基或C2～C5的烷基羰氧基，這里，R2表示氫原子時，R3表示下述的基(a)
(這里，R5及R6可以相同也可以不同，表示氫原子、可以被Ar基取代的C1～C10的烷基(Ar表示芳基或雜環(huán)基))，R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種時，R3表示氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基、C3～C10的鏈烯基羰基、C2～C10的炔基、Ar-A-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基、C3～C10的鏈烯基羰基或C2～C10的炔基)或Ar-(CH2)p-B-(CH2)q-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，p表示0～7的整數(shù)，q表示2～9的整數(shù)，p+q表示2～9的整數(shù)，B表示選自氧原子、硫原子或-NR7-的基，R7表示氫原子、可以被Ar基取代的C1～C8的烷基)，R2表示氧原子時，R3為W，且與R2一起，表示下述的基(b) (這里，W表示羰基或硫羰基)，R4表示氫原子或下述的基(c) (這里，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基)]。
從第二個觀點看，本發(fā)明提供作為新的化合物的下述通式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R10及R11可以相同也可以不同，表示氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基、C2～C10的炔基或Ar-A-基(Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，根據(jù)情況，R10及R11可以與其所結(jié)合的氮原子及Z一起，形成6～7元的脂肪族雜環(huán)(這里，脂肪族雜環(huán)可以具有雙鍵)，Z表示單鍵、-(CH2)m-C6H4-(CH2)m-基(這里，m表示0或1的整數(shù)，芳環(huán)上的取代位置沒有特別限制)或-(CH2)n-基(n表示1～3的整數(shù))]。
從第三個觀點看，本發(fā)明提供作為制備中間體有用的新的化合物的下述通式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示羥基、C2～C5的烷基羰氧基或下述的基(d) (這里，R14表示甲硅烷基系保護(hù)基或縮醛系保護(hù)基)，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R12表示氫原子、C2～C5的直鏈烷基羰基、乙氧基乙基、甲硅烷基系保護(hù)基、芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基或4-硝基芐氧羰基，R13表示-CH(YR15)2基(這里，Y表示氧原子或硫原子，R15表示C1～C5的烷基)或下述的基(e) (這里，Y表示與上述相同的意思，n表示2～3的整數(shù))，X為甲?；?、羥甲基、R16SO2OCH2-基(R16表示甲基、三氟甲基或芳環(huán)上的1個氫原子可以被甲基、硝基、疊氮基取代的苯基、芐基、萘基)、鹵甲基或R13(R13表示與上述相同的意思)]。
而且，本發(fā)明提供制備15～21元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯的方法，所述方法包括使用式(III)的化合物作為合成中間體，將該化合物環(huán)化的工序。
另外，本發(fā)明提供含有選自上述通式(I)或(II)表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的物質(zhì)作為有效成分的藥物，優(yōu)選的方式是提供含有作為有效成分的上述物質(zhì)及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物形式的上述藥物。這些藥物對治療細(xì)菌感染癥有用。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供選自上述通式(I)、(II)及其藥學(xué)上可接受的鹽的物質(zhì)用于制備上述藥物的用途，以及細(xì)菌感染癥的治療方法，其包括將選自上述通式(I)、(II)及其藥學(xué)上可接受的鹽的物質(zhì)的治療有效量給予包括人在內(nèi)的哺乳類動物的步驟。
具體實施例方式
下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
本說明書中，Me表示甲基。
本說明書中，烷基及含有烷基部分的取代基(例如烷氧基、烷基羰基等)的烷基部分，只要預(yù)先沒有特別通知，可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等直鏈、支鏈、環(huán)狀或其組合的任一種，優(yōu)選直鏈或支鏈狀。
鏈烯基、炔基及含有這些基部分的取代基的鏈烯基或炔基部分，只要預(yù)先沒有特別通知，可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、1-丁炔基、1-戊炔基、2-丁炔基等直鏈、支鏈、環(huán)狀或其組合的任一種，優(yōu)選直鏈或支鏈狀。鏈烯基、炔基部分含有的雙鍵或三鍵的數(shù)目沒有特別限制，鏈烯基部分含有的雙鍵可以是Z構(gòu)型或E構(gòu)型的任一種。
本說明書中，芳基，只要預(yù)先沒有特別通知，表示苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基等不含雜原子的6～14元(單環(huán)～3環(huán)，優(yōu)選單環(huán)～2環(huán))的芳環(huán)。這里，6～14元的芳基，其環(huán)中含有6～14個碳原子。上述6～14元芳基，根據(jù)情況，可以被選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1～C6的烷基、C2～C7的酰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的酰氧基、二甲氨基、二乙氨基、C1～C6的烷氧基、6～10元的芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，結(jié)合位置沒有特別限制)、5～10元的雜環(huán)基(例如2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、4-異喹啉基、苯并咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、3-嗎啉基等，結(jié)合位置沒有特別限制)的1～5個取代基取代。
本說明書中，雜環(huán)基，只要預(yù)先沒有特別通知，表示2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、4-異喹啉基、2-苯并咪唑基、吡咯烷基、3-哌啶基、3-嗎啉基(這里，結(jié)合位置沒有特別限制)等含有分別選自氧原子、硫原子及氮原子的1～3個雜原子的芳香族系或脂肪族系5～14元(單環(huán)～3環(huán)，優(yōu)選單環(huán)～2環(huán))的雜環(huán)。這里，5～14元的雜環(huán)基，其環(huán)系中含有5～14個原子。上述芳香族系5～14元雜環(huán)基，根據(jù)情況，可以被獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1～C6的烷基、C2～C7的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的酰氧基、二甲氨基、二乙氨基、C1～C6的烷氧基、6～10元芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，結(jié)合位置沒有特別限制)、5～10元的雜環(huán)基(例如2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、4-異喹啉基、苯并咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、3-嗎啉基等，結(jié)合位置沒有特別限制)的1～6個取代基取代。
本說明書中，酰基及含有酰基部分的取代基(例如乙酰氧基等酰氧基)的?；糠郑灰A(yù)先沒有特別通知，表示甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；愇祯；菴2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
本說明書中，鹵原子表示氟、氯、溴或碘原子。
本說明書中，甲硅烷基系保護(hù)基表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
本說明書中，縮醛系保護(hù)基只要預(yù)先沒有特別通知，表示乙醛縮二甲醇、乙醛縮二乙醇、乙醛縮二異丙醇等非環(huán)狀縮醛，或乙醛縮乙二醇、乙醛縮丙二醇等環(huán)狀縮醛。可是，式(III)的基(d)中的R14表示的縮醛系保護(hù)基是指甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。
本說明書中，鹵甲基表示甲基上的1個氫原子被鹵原子取代的基。
包括將通式(III)表示的化合物用作制備中間體、將該化合物環(huán)化的工序的制備15～21元環(huán)內(nèi)酯的方法包括使用伯烷基胺類、被烷基取代的二胺類、被烷基取代的肼類等的還原氨基烷基化反應(yīng)或置換反應(yīng)進(jìn)行的環(huán)化、使用三甲撐雙(三苯基鏻溴化物)、四甲撐雙(三苯基鏻溴化物)等的bis Wittig反應(yīng)進(jìn)行的環(huán)化、使用具有α-氫的醛類的醛醇反應(yīng)進(jìn)行的環(huán)化等，由通式(III)表示的化合物構(gòu)筑大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的工序。
式(I)、式(II)及式(III)中，優(yōu)選R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基任一種。
式(I)中，優(yōu)選R2表示氫原子、氧原子、羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種，更加優(yōu)選羥基或C2～C5的烷基羰氧基。
式(II)中，優(yōu)選R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種。
式(III)中，優(yōu)選R2表示羥基、C2～C5的烷基羰氧基或基(d)任一種，更加優(yōu)選C2～C5的烷基羰氧基。
式(I)中，R2表示氫原子時，R3表示的基(a)優(yōu)選R5及R6相同或不同，為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基(Ar表示芳基或雜環(huán)基)，更加優(yōu)選R5及R6為相同或不同，可以被苯基取代的C1～C10的烷基。
式(I)中，R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基時，R3優(yōu)選為氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基或Ar-A-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，更加優(yōu)選為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基，作為優(yōu)選的基的具體例，例如有甲基、芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、3-苯基丙酰基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2-芐氧基苯基)丙基、3-(吡啶-4-基)丙基、N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基、3-(喹啉-4-基)丙基或3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基。
式(I)中，R2表示氧原子時，R3表示的基W優(yōu)選為下述的基(b-1)
式(I)中，R4表示的基(c)，優(yōu)選R8及R9相同或不同，為氫原子或C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基任一種。
式(II)、式(III)中，優(yōu)選R8、R9相同或不同，為氫原子或C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基任一種。
式(II)中，優(yōu)選R10及R11相同或不同，為氫原子、C1～C10的烷基或Ar-A-基(Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，更加優(yōu)選R10及R11相同或不同，為可以被苯基取代的C1～C10的烷基，特別優(yōu)選均為甲基。
式(II)中，Z優(yōu)選為單鍵。
式(III)中，R12優(yōu)選為C2～C5的直鏈烷基羰基。
式(III)中，R13優(yōu)選Y為氧原子的-CH(YR15)2基(這里，R15表示C1～C5的烷基)。
式(III)中，X優(yōu)選為甲?；?。
作為本發(fā)明的式(I)的化合物中優(yōu)選的一組化合物，例如有下述化合物R1為氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為氫原子、氧原子、羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R2為氫原子時，R3為下述的基(a-1) (這里，R5為C1～C10的烷基，R6為可以被Ar基(Ar表示與上述相同的意思)取代的C1～C10的烷基)，或者R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種時，R3為氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基或Ar-A-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，或R2為氧原子時，R3與R2一起為下述的基(b-1) R4為氫原子或下述的基(c-1) (這里，R8為氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R9為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基)。
作為本發(fā)明的式(I)的化合物中更加優(yōu)選的一組化合物，例如有下述化合物R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8及R9可以相同也可以不同，為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
作為本發(fā)明的式(I)的化合物中更加優(yōu)選的另一組化合物，例如有下述化合物R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8為氫原子，R9為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
作為本發(fā)明的式(I)的化合物中更加優(yōu)選的另一組化合物，例如有下述化合物R1為氫原子，R2為羥基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8及R9可以相同也可以不同，為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
作為本發(fā)明的式(I)的化合物中更加優(yōu)選的另一組化合物，例如有下述化合物R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為氫原子。
作為本發(fā)明的式(II)的化合物中優(yōu)選的一組化合物，例如有下述化合物R10及R11可以相同也可以不同，為氫原子、C1～C10的烷基或Ar-A-基(Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，Z為單鍵。
作為本發(fā)明的式(II)的化合物中更加優(yōu)選的一組化合物，例如有R10及R11均為甲基的化合物。
作為本發(fā)明的式(II)的化合物中更加優(yōu)選的一組化合物，例如有R10為甲基，R11為4-苯基丁基的化合物或R10為4-苯基丁基，R11為甲基的化合物。
作為本發(fā)明的式(III)的化合物中優(yōu)選的一組化合物，例如有X為甲?；幕衔铩?br> 作為特征在于包括將式(III)的化合物用作制備中間體并將其環(huán)化的工序的制備本發(fā)明的15～21元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯的方法的優(yōu)選實施方案，例如有制備上述式(I)或式(II)的化合物的方法。
本發(fā)明的通式(I)至(III)所示的化合物，可以經(jīng)過下述工序

圖1所示的5個工序制備。另外還可以經(jīng)下述工序圖2所示的3個工序制備。只要預(yù)先沒有特別通知，下述工序圖中的R1～R3、R8～R12以及R15表示與上述相同的意思。關(guān)于這些制備方法，工序圖1分為第1～第5個工序，分別對每個工序進(jìn)行詳細(xì)說明。
工序圖1 首先，就第1工序以式(IV)表示的化合物為起始原料，制備式(V)表示的化合物的方法進(jìn)行描述。
式(IV)表示的起始物質(zhì)的9位羥基通過?；祩?cè)鏈的修飾在二氯甲烷溶劑中，在吡啶存在下，通過與酰基鹵反應(yīng)選擇性地進(jìn)行。本反應(yīng)中的溶劑，除了二氯甲烷外，也可以是氯仿、苯、甲苯、二甲苯等非質(zhì)子溶劑，堿優(yōu)選吡啶等有機(jī)堿，使用1～10當(dāng)量便可。?；噭┦褂?～5當(dāng)量?；u便可，反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～24小時。
另外，式(IV)表示的起始物質(zhì)的9位羥基通過甲硅烷基系保護(hù)基的修飾，例如在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，在咪唑存在下，與所需量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)反應(yīng)便可。作為本甲硅烷化反應(yīng)中的堿，除了咪唑外，還可使用吡啶、二甲基吡啶、三乙胺等有機(jī)堿，優(yōu)選使用2當(dāng)量～6當(dāng)量咪唑。還有，作為甲硅烷基化試劑，除了TBDMSCl外，也可使用1～3當(dāng)量TBDMSOClO3、TBDMSOSO2CF3、TBDMSCN等通常的TBDMS化使用的試劑。作為反應(yīng)溶劑，除了DMF外，還可使用乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)以良好收率進(jìn)行，反應(yīng)時間為1小時～24小時。
式(IV))表示的起始物質(zhì)的9位羥基上引入TBDMS基以外的甲硅烷基系保護(hù)基時，例如可以使用三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、三異丙基甲硅烷基氯、三苯基甲硅烷基氯、三芐基甲硅烷基氯、二甲基異丙基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯等代替TBDMSCl，同樣地進(jìn)行便可。
接下來的18位甲?；ㄟ^縮醛系保護(hù)基的修飾，例如在有機(jī)酸存在下，在原甲酸甲酯和甲醇的混合溶劑中以良好收率進(jìn)行。使用的酸可以是對甲苯磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸，優(yōu)選使用1～3當(dāng)量的對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)。另外，作為溶劑，可以使用兼作試劑的10倍量(V/W)～60倍量(V/W)的原甲酸甲酯和甲醇的混合溶液。反應(yīng)在20℃～80℃的范圍內(nèi)以良好收率進(jìn)行，反應(yīng)時間為1小時～6天。
通式(V)表示的化合物中，引入R15表示甲基的乙醛縮二甲醇以外的縮醛系保護(hù)基時，例如可以使用原甲酸乙酯-乙醇、原甲酸異丙酯-異丙醇、乙二醇-苯、丙二醇-苯的混合溶劑代替原甲酸甲酯-甲醇的混合溶劑，同樣地進(jìn)行便可。
然后，碳霉糖部分的2’位羥基通過乙?；男揎?，例如在乙腈溶劑中，通過使用乙酸酐的反應(yīng)，定量進(jìn)行。本反應(yīng)中的溶劑可以使用二氯甲烷、氯仿等非質(zhì)子溶劑，作為?；瘎梢允褂?～5當(dāng)量乙酸酐。反應(yīng)在20℃～60℃的范圍內(nèi)以良好收率進(jìn)行，反應(yīng)時間為1小時～48小時。
其次，就制備式(VI)表示的化合物的第2工序進(jìn)行描述。對于式(V)表示的化合物，例如在催化劑量的金屬氧化劑存在下，在丙酮和水的混合溶劑中，使用共氧化劑N-甲基嗎啉-N-氧化物進(jìn)行反應(yīng)便可。作為使用的金屬氧化劑，可以使用二水合鋨(VI)酸鉀，優(yōu)選使用0.05～1當(dāng)量四氧化鋨。作為共氧化劑，在三甲胺-N-氧化物、六氰合鐵(III)酸鉀、醋酸四乙銨等4級銨鹽存在或不存在下，也可以使用氯酸鈉、氯酸銀、氯酸鋇等氯酸鹽、過氧化氫、叔丁基氫過氧化物等，優(yōu)選使用1～5當(dāng)量N-甲基嗎啉-N-氧化物。另外，作為溶劑，除了丙酮和水的混合溶劑外，也可以使用乙腈、THF、二氯甲烷、叔丁醇、乙醚、叔丁醇和水的混合溶劑、THF和水的混合溶劑等，反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為5小時～3天。
下面就制備式(VII)表示的化合物的第3工序進(jìn)行描述。對于式(VI)表示的化合物，例如在苯中，在無機(jī)堿存在下，使用氧化劑四乙酸鉛進(jìn)行反應(yīng)便可。
作為本反應(yīng)使用的氧化劑，可以使用偏高碘酸鈉等過酸或活性二氧化錳、吡啶氯鉻酸鹽等，優(yōu)選使用1～5當(dāng)量四乙酸鉛。作為通過四乙酸鉛反應(yīng)使用的溶劑，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等非質(zhì)子溶劑。另外，作為通過偏高碘酸等過酸反應(yīng)使用的溶劑，可以是水或乙醚-水、二氯甲烷-水等混合溶劑。作為本反應(yīng)中的堿，可以使用1～15當(dāng)量碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為5分鐘～24小時。再者，本反應(yīng)中得到的式(VII)表示的化合物可以不經(jīng)精制用于下面的第4工序。
這里，就制備通式(III)表示的化合物中，X為甲酰基以外的化合物的方法進(jìn)行描述。
對于式(VII)表示的化合物，例如在乙醇溶劑中，通過用硼氫化鈉還原得到X表示羥甲基的化合物。
作為本反應(yīng)使用的還原劑，可以是硼氫化鋰、氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅等，優(yōu)選使用0.5～2當(dāng)量硼氫化鈉。作為反應(yīng)使用的溶劑，除了乙醇外，還可以是甲醇、異丙醇等低級醇、乙腈、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。
制備通式(III)表示的化合物中，X為R16SO2OCH2-基的化合物時，對于X表示羥甲基的化合物，例如在二氯甲烷溶劑中，在三乙胺存在下，與?；u反應(yīng)便可。本反應(yīng)使用的溶劑，除了二氯甲烷外，還可以是氯仿、苯、甲苯、二甲苯等非質(zhì)子溶劑，堿除了三乙胺外，還可以使用1～10當(dāng)量吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)堿。?；u可以使用2～5當(dāng)量，反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～24小時。
制備通式(III)表示的化合物中，X為鹵甲基的化合物時，對于X為羥甲基的化合物，例如在二氯甲烷溶劑中，在2～5當(dāng)量三苯基膦存在下，加入2～10當(dāng)量四溴化碳進(jìn)行反應(yīng)便可。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～24小時。也可以使用2～5當(dāng)量N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺代替四溴化碳。還可以使用四氯化碳代替四溴化碳，這時四氯化碳用作兼作試劑的溶劑。使用四氯化碳的反應(yīng)在10℃～80℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～24小時。
將通式(VII)表示的化合物的甲?；M(jìn)行縮醛化時，與上述式(IV)表示的化合物的18位甲?；ㄟ^縮醛系保護(hù)基的修飾同樣進(jìn)行反應(yīng)便可。
接下來就制備式(VIII)及式(XI)表示的化合物的第4a工序及第4b工序進(jìn)行描述。對于式(VII)表示的化合物，例如在乙醇中，在乙酸存在下，加入R3NH2等伯胺類(第4a工序)或R10NHNHR11等肼類(第4b工序)，通過使用還原劑氰基硼氫化鈉的還原氨基烷基化進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到該化合物。也可以使用哌嗪、高哌嗪或六氫噠嗪等6～7元脂肪族二胺類、R10NH-(CH2)m-C6H4-(CH2)m-NHR11或R10NH-(CH2)n-NHR11等二胺類代替上述伯胺類、肼類。
本反應(yīng)中的還原劑可以使用三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉-四異丙醇鈦、氰基硼氫化鈉-高氯酸鎂、吡啶硼烷絡(luò)合物、硼氫化鋅-氯化鋅、氯化二丁基錫-六甲基磷酰胺、四羰基氫化高鐵酸鉀(potassium tetracarbonylhydride ferrate)等，優(yōu)選使用1～10當(dāng)量氰基硼氫化鈉。R3NH2或R10NHNHR11等胺類或二胺類可以與鹽酸等無機(jī)酸或乙酸等有機(jī)酸形成鹽，使用0.8～2.0當(dāng)量便可。另外，作為添加的酸，可以是鹽酸等，優(yōu)選使用1～30當(dāng)量乙酸。作為溶劑，除了乙醇外，還可以是甲醇、異丙醇等低級醇、乙腈、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，相對于式(VII)表示的化合物，使用30倍量(V/W)～300倍量(V/W)便可。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為1小時～48小時。
最后，就制備式(IX)、式(X)及式(XII)表示的新的化合物的第5工序進(jìn)行描述。式(VIII)或式(XI)表示的化合物的碳霉糖部分的2’位乙酰基的脫保護(hù)在甲醇或甲醇-水的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)在20℃～80℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為12小時～5天。這時，根據(jù)式(VIII)表示的化合物的取代基R3的種類或反應(yīng)條件，2’位脫乙?；耐瑫r，可以進(jìn)行9位羥基的脫乙?；?br> 然后，在乙腈和水的混合溶劑中，通過與二氟乙酸反應(yīng)，除去式(VIII)中17位的縮醛系保護(hù)基或式(XI)中18位的縮醛系保護(hù)基，得到式(IX)或式(XII)表示的化合物。另外，式(VIII)中R8為氫原子時，可以衍生為式(IX)和/或式(X)表示的化合物，再通過延長反應(yīng)時間或提高使用的酸的濃度，可以只衍生為式(X)表示的化合物。作為溶劑使用的乙腈及水的等量混合溶液，相對于式(VIII)或式(XI)表示的化合物，使用10倍量(V/W)～300倍量(V/W)便可，作為酸，可以使用一氟乙酸、三氟乙酸、乙酸、鹽酸等，優(yōu)選使用1～100當(dāng)量二氟乙酸。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)以良好收率進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～4天。
這里，制備式(IX)中，R2與R3一起，表示下述基 的新的環(huán)狀氨基甲酸酯化合物時，由式(VIII)中R2為乙酰氧基，R3為芐基或4-甲氧基芐基，R12為乙?；硎镜幕衔?，通過同樣地進(jìn)行上述脫乙?；磻?yīng)，衍生為2’位和9位均為羥基的化合物。然后，通過催化加氫還原除去11位的芐基或4-甲氧基芐基，得到R2為羥基，R3及R12分別表示氫原子的化合物。本反應(yīng)使用的催化劑可以是鈀黑、氫氧化鈀等，優(yōu)選相對于原料使用5～100％(W/W)鈀-碳。作為溶劑，可以使用甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、二噁烷、水、乙腈、THF、乙酸乙酯等單一溶劑，或可以將這些溶劑組合作為混合溶劑使用。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為1小時～48小時。
接下來在9位和11位間構(gòu)筑環(huán)狀氨基甲酸酯環(huán)，例如在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，與三光氣反應(yīng)便可。作為本反應(yīng)中的堿，可以使用三甲胺、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿，優(yōu)選使用2當(dāng)量～6當(dāng)量三乙胺。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為10分鐘～24小時。
另外，式(VIII)表示的化合物的9位羥基用甲硅烷基系保護(hù)基修飾時，與上述同樣地依次進(jìn)行2’位脫乙?；?、17位脫縮醛化后，在乙酸-THF的等量混合溶液中，用四丁基氟化銨除去甲硅烷基系保護(hù)基，得到式(IX)表示的化合物。反應(yīng)在20℃～100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為12小時～4天。
下面關(guān)于制備式(IX)和/或式(X)表示的新的化合物的另一制備方法，工序圖2分為第1～第3工序，分別對每個工序進(jìn)行詳細(xì)說明。
工序圖2 首先，就以工序圖1的第4a工序得到的R2表示乙酰氧基，R3表示芐基或4-甲氧基芐基，R12表示乙?；氖?VIII)的化合物為起始原料，制備式(XIII)表示的化合物的第1工序進(jìn)行描述。與上述同樣，通過依次進(jìn)行2’位脫乙酰化反應(yīng)、采用催化加氫還原除去11位的芐基或4-甲氧基芐基，衍生為(XIII)表示的化合物。脫乙?；磻?yīng)時，根據(jù)式(VIII)表示的化合物的取代基R3的種類或反應(yīng)條件，2’位脫乙?；耐瑫r，可以進(jìn)行9位羥基的脫乙?；?br> 其次，就制備式(XIV)表示的化合物的第2工序進(jìn)行描述。對于式(XIII)表示的化合物，例如在甲醇中，在乙酸存在下，加入各種醛類，通過使用還原劑氰基硼氫化鈉的還原氨基烷基化，得到該化合物。
作為本反應(yīng)使用的還原劑，可以使用三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉-四異丙醇鈦、氰基硼氫化鈉-高氯酸鎂、吡啶硼烷絡(luò)合物、硼氫化鋅-氯化鋅、氯化二丁基錫-六甲基磷酰胺、四羰基氫化高鐵酸鉀等，優(yōu)選使用1～10當(dāng)量氰基硼氫化鈉。醛類使用0.8～5當(dāng)量便可，作為添加的酸，可以是鹽酸等，優(yōu)選使用1～30當(dāng)量乙酸。作為溶劑，除了甲醇外，還可以是乙醇、異丙醇等低級醇、乙腈、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，使用1倍量(V/W)～100倍量(V/W)便可。反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～48小時。
另外，11位引入?；鶗r，對于式(XIII)的化合物，例如在二氯甲烷溶劑中，在三乙胺存在下，與?；u反應(yīng)便可。
作為本反應(yīng)使用的溶劑，可以是氯仿、苯、甲苯、二甲苯等非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選使用1倍量(V/W)～100倍量(V/W)二氯甲烷。作為堿，可以是二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)堿，優(yōu)選使用1～10當(dāng)量三乙胺。?；噭┛梢允褂?～5當(dāng)量酰基鹵，反應(yīng)在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時間為0.5小時～24小時。
最后，就制備式(IX)和/或式(X)表示的新的化合物的第3工序進(jìn)行描述。與上述同樣，在乙腈和水的混合溶劑中，用二氟乙酸等酸除去式(XIV)表示的化合物的17位的縮醛系保護(hù)基，得到式(IX)表示的化合物。另外，式(XIV)中R8為氫原子時，可以衍生為式(IX)和/或式(X)表示的化合物，再通過延長反應(yīng)時間或提高使用的酸的濃度，可以只衍生為式(X)表示的化合物。
本發(fā)明的化合物的制備方法并不只限于上述說明的方法或?qū)嵤├芯唧w表示的方法。另外，本發(fā)明的化合物并不只限于根據(jù)上述說明的方法或?qū)嵤├芯唧w表示的方法制備的化合物，用任意的方法制備的化合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，根據(jù)上述一般性說明及實施例的具體說明，采用公知的方法合成、生產(chǎn)、提取、精制得到的化合物當(dāng)然也包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物與許多堿或酸形成鹽，此性質(zhì)可利用于制備純物質(zhì)及作為藥物的提供形式。即，制備時，例如設(shè)為酸性，在水等極性溶劑中溶液化，提取精制，作為顯示優(yōu)選物理化學(xué)性質(zhì)的鹽的形式進(jìn)行離析，在藥物用途中，可以采用藥學(xué)上可接受的鹽的形式。作為本發(fā)明的藥物有效成分，可以使用上述任一形式的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物形成的鹽的形式并沒有特別限制，優(yōu)選為這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的形式。例如，作為堿加成鹽，可列舉鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、與氨或合適的無毒性胺所成的鹽、C1～C6的烷基胺(三乙胺等)鹽、C1～C6的鏈烷醇胺(二乙醇胺或三乙醇胺等)鹽、普魯卡因鹽、環(huán)己胺(二環(huán)己胺基等)鹽、芐胺(N-甲基芐胺、N-乙基芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、N，N-二芐基乙二胺或二芐基胺等)鹽或雜環(huán)胺(嗎啉、N-乙基吡啶等)鹽等。作為酸加成鹽，可列舉氫鹵酸(氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)鹽、無機(jī)酸(硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、碳酸鹽等)鹽、羧酸(乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羥基乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、馬來酸、丙酸、甲酸、蘋果酸等)鹽、氨基酸(精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸鹽等)鹽、有機(jī)酸(甲磺酸、對甲苯磺酸等)鹽等。
作為本發(fā)明的化合物可形成的溶劑化物的形式，溶劑的種類并沒有特別限制，例如有水；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；四氫呋喃等醚類等。
本發(fā)明的上述通式(I)、(II)及(III)中的立體構(gòu)型顯示絕對構(gòu)型(立體的表記按照通常的表記)。本發(fā)明的化合物，除上述通式(I)、(II)及(III)中表示的不對稱碳外，有時取代基中具有不對稱碳。基于取代基中存在的不對稱碳的任意的立體異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)及其任意的混合物(外消旋體、非對映異構(gòu)體混合物)均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除上述通式(I)、(II)及(III)中表示的游離形態(tài)的化合物或其鹽外，其任意的水合物或其任意的溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
含有選自本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其水合物及其溶劑化物的物質(zhì)作為有效成分的藥物，可以以口服或非口服(例如靜注、肌注、皮下給藥、腹腔內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥)任一給藥途經(jīng)，給予人及人以外的動物。
因此，本發(fā)明的藥物，根據(jù)給藥途經(jīng)，可以采用適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的形式。具體地，主要可以配制靜注、肌注等注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、錠劑等口服劑、直腸給藥劑、油脂性栓劑、水性栓劑等任一制劑形式。
該各種制劑可以按照常法，使用通常使用的賦形劑、增量劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、增溶劑、防腐劑、矯臭矯味劑、無痛化劑、穩(wěn)定劑等來制備。
作為賦形劑，例如有乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素等；作為崩解劑，例如有淀粉、褐藻酸鈉、明膠、碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精、碳酸鎂、合成硅酸鎂等；作為粘合劑，例如有甲基纖維素或其鹽、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；作為潤滑劑，例如有滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化植物油等；作為其他添加劑，例如有糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉等。
本發(fā)明的藥物中含有的上述有效成分的含量，根據(jù)其制劑形式而不同，通常為總組合物的10～95重量％，優(yōu)選為30～80重量％。
給藥量根據(jù)用法、患者的年齡、性別、疾病的不同、癥狀的程度等適當(dāng)確定，通常，以本發(fā)明的化合物的重量計，成人每人每日給予約1～3000mg，優(yōu)選10～2000mg，可以1日1次或分成幾次給藥。
實施例下面通過實施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但下述實施例只是舉例說明本發(fā)明，并不是據(jù)此對本發(fā)明有任何限制。
實施例19，2’，3”-三-O-乙酰基-10，11，12，13-四氫-10，11，12，13-四羥基麥迪霉素18-乙醛縮二甲醇(式(VI)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑12為乙?；琑15為甲基)的制備方法向64.2g 9，3”-二-O-乙?；湹厦顾?8-乙醛縮二甲醇(WO02/64607號公報)中加入610ml乙腈，溶解，加入7.8ml乙酸酐，于40℃下攪拌24小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入660ml乙酸乙酯，有機(jī)層依次用300ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，300ml飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮，得到67.0g 9，2’，3”-三-O-乙?；湹厦顾?8-乙醛縮二甲醇(式(V)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙酰基，R9為丙?；?，R12為乙?；琑15為甲基)。
向20.0g該化合物中加入500ml丙酮和77ml水，溶解，加入9.5ml N-甲基嗎啉-N-氧化物及19.5ml 4％四氧化鋨水溶液，室溫下攪拌。20小時后，加入2.4ml N-甲基嗎啉-N-氧化物，再攪拌4.5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入600ml乙酸乙酯，有機(jī)層依次用200ml水、300ml 5％硫代硫酸鈉水溶液、300ml飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，將濾液減壓濃縮。得到的殘留物用閃蒸硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(25∶1～15∶1))進(jìn)行粗精制。將得到的粗精制物再用閃蒸硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯-甲醇(30∶30∶1～25∶25∶1))精制，得標(biāo)題化合物8.46g。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)
(1)分子式C49H83NO23(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1054(M+H)+(3)比旋光[α]D21-81°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，19-H)，1.07(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.27(d，16-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.50(br dd，14-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.88(br dd，17-H)，2.03(s，9-OCOCH3)，2.04(s，3”-OCOCH3)，2.17(s，2’-OCOCH3)，2.35(m，8-H)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.60(t，3’-H)，2.73(dd，2-H)，3.15(t，4’-H)，3.18(s，18-OCH3)，3.20(d，2”-Heq)，3.22(s，18-OCH3)，3.27(dq，5’-H)，3.39(br d，4-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.63(m，12-H)，3.83(br d，5-H)，3.91(dd，10-H)，4.09(br t，13-H)，4.38(dd，18-H)，4.48(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.70(d，1’-H)，4.82(d，1”-H)，4.96(dd，2’-H)，5.02(m，9-H)，5.04(m，15-H)，5.34(br d，3-H)。
實施例2(-)-(1R)-1-甲基-3-氧丙基(3R，4S，5S，6R，8R，9R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙酰基-4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基(hexopyranosyl))-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-10-氧-3-丙酰氧基癸酸酯(式(VII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法將30mg實施例1的化合物溶解在1ml苯中，加入18mg碳酸鈉后，用20分鐘分5次加入29mg四乙酸鉛。反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時后，將上清液移至分液漏斗。向殘渣中加入5ml苯，將上清液移至分液漏斗后，重復(fù)3次同樣的操作。向分液漏斗中加入10ml水和15ml飽和碳酸氫鈉水溶液，洗滌有機(jī)層。再用15ml飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(己烷-丙酮(2∶3))精制，得標(biāo)題化合物6.5mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C47H77NO21(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 992(M+H)+(3)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.05(d，8-CH3)，1.08(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.33(d，OCH(CH3)CH2CHO)，1.42(s，3”-CH3)，1.68(dd，2”-Hax)，1.85(m，6-H)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.07(s，2’-OCOCH3)，2.20(s，9-OCOCH3)，2.36，2.37(2xq，4”-OCOCH2CH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.62(t，3’-H)，2.64(brd，2-H)，2.76(dd，2-H)，3.17(t，4’-H)，3.19(s，6-CH2CH(OCH3)2)，3.23(d，2”-Heq)，3.26(s，6-CH2CH(OCH3)2)，3.46(dd，4-H)，3.52(s，4-OCH3)，3.82(br d，5-H)，4.48(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.66(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.92(br d，9-H)，4.96(dd，2’-H)，5.27(br dd，3-H)，5.39(ddp，OCH(CH3)CH2CHO)，9.59(d，10-H)，9.75(dd，OCH(CH3)CH2CHO)。
實施例3(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，11-二甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3、R15均為甲基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R12為乙酰基)的制備方法向457mg實施例2的化合物中加入46ml乙醇，溶解，冰冷卻下，加入395ml乙酸、32mg甲胺鹽酸鹽、75mg氰基硼氫化鈉，攪拌18小時后，再加入75mg氰基硼氫化鈉，室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)液用180ml乙酸乙酯稀釋，依次用50ml水、50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、50ml飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(60∶1～50∶1))精制，得標(biāo)題化合物51mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C48H82N2O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 991(M+H)+(3)比旋光[α]D22-72°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.53(br dd，16-H)，1.67(dd，2”-Hax)，1.82(br s，16-H)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.04(s，2’-OCOCH3)，2.26(s，11-NCH3)，2.43(s，3’-N(CH3)2)，2.58(dd，2-H)，2.62(t，3’-H)，2.82(dd，2-H)，3.14(t，4’-H)，3.17(s，17-OCH3)，3.19(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.35(br d，4-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.86(br d，5-H)，4.48(dq，5”-H)，4.56(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.98(dd，2’-H)，5.12(m，14-H)，5.16(m，3-H)。
實施例4(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8，11-二甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3、R15均為甲基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R12為氫原子)的制備方法向50mg實施例3的化合物中加入2ml甲醇，溶解，室溫下攪拌71.5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(10∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物7mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C44H78N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 907(M+H)+(3)比旋光[α]D23-60°(c0.4，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.97(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.27(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.53(m，8-H)，1.60(m，16-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.90(br dd，16-H)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.39(s，11-NCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.62(dd，2-H)，2.79(dd，2-H)，3.16(s，17-OCH3)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.43(dd，2’-H)，3.54(br d，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.87(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.57(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，4.90(m，14-H)，5.27(br dd，3-H)。
實施例5(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8，11-二甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為甲基，R8為乙?；琑9為丙?；?的制備方法向15mg實施例4的化合物中加入450ml乙腈-水的等量混合溶劑、21ml二氟乙酸，室溫下攪拌25小時。反應(yīng)液用25ml氯仿稀釋，用15ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層再依次用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液、20ml飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(15∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物10mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C42H72N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 861(M+H)+(3)比旋光[α]D25-72°(c0.48，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.99(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.28(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.56(br dd，7-H)，1.70(dd，2”-Hax)，1.88(m，13-H)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.07(br t，6-H)，2.34(s，11-NCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.80(dd，2-H)，2.96(dd，16-H)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.37(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.62(dd，4-H)，(3.87(br d，5-H)，4.43(d，1’-H)，4.53(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.86(d，1”-H)，4.88(m，14-H)，5.40(br dd，3-H)，9.66(s，17-H)。
實施例6(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙酰基-4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-11-芐基-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為芐基，R8為乙酰基，R9為丙酰基，R12為乙酰基，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用芐胺代替甲胺鹽酸鹽，由60mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物6.7mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C54H86N2O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1067(M+H)+
(3)比旋光[α]D22-79°(c0.64，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.16(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(d，15-H)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，6’-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.59(m，16-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.85(m，16-H)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.06(s，2’-OCOCH3)，2.45(s，3’-N(CH3)2)，2.84(dd，2-H)，3.16(s，17-OCH3)，3.21(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.48(br d，4-H)，3.56(s，4-OCH3)，3.59(d，C6H5CH2)，3.71(d，C6H5CH2)，3.91(br d，5-H)，4.52(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.69(d，1’-H)，4.82(d，1”-H)，4.90(m，9-H)，4.90(m，14-H)，4.99(dd，2’-H)，5.19(br dd，3-H)，7.29(m，C6H5)。
13C NMR譜(400MHz，CDCl3)δ(ppm)17.0(18-C)，17.3(6”-C)，18.0(6’-C)，20.2(15-C)，22.1(3”-CH3)，30.4(7-C)，31.7(16-C)，32.0(13-C)，33.6(8-C)，34.0(6-C)，36.2(2”-C)，36.8(2-C)，49.2(12-C)，53.8(10-C)，58.6(11-CH2)，61.3(4-OCH3)，63.0(5”-C)，68.0(3’-C)，69.9(3-C)，70.4(14-C)，70.8(2’-C)，72.7(5’-C)，75.1(9-C)，75.8(5-C)，77.7(4”-C)，78.1(3”-C)，79.2(4’-C)，97.8(1”-C)，100.6(1’-C)，101.5(17-C)，169.4(1-C)。
實施例7(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-11-芐基-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R3為芐基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向20mg實施例6的化合物中加入2ml甲醇-水(9∶1)混合溶劑，溶解，于55℃下攪拌24小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇(20∶1))精制，得標(biāo)題化合物11mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H84N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1025(M+H)+(3)比旋光[α]D21-60°(c0.61，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.16(d，15-H)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.24(d，6’-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.56(m，16-H)，1.69(dd，2”-Hax)，2.03(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.87(dd，2-H)，3.17(s，17-OCH3)，3.27(s，17-OCH3)，3.44(dd，2’-H)，3.54(d，C6H5CH2)，3.57(br d，4-H)，3.62(s，4-OCH3)，3.72(d，C6H5CH2)，3.92(br d，5-H)，4.51(d，1’-H)，4.54(dq，5”-H)，4.60(d，4”-H)，4.87(d，1”-H)，4.87(m，14-H)，4.91(m，9-H)，5.24(br dd，3-H)，7.24(m，C6H5)，7.29(m，C6H5)。
實施例8(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-11-芐基-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R3為芐基，R8為乙?；?，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由25mg實施例7的化合物得標(biāo)題化合物20mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H78N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 979(M+H)+
(3)比旋光[α]D21-70°(c0.47，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.16(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(d，15-H)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.43(s，3”-CH3)，1.48(br dd，7-H)，1.70(dd，2”-Hax)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.15(m，6-H)，2.58(s，3’-N(CH3)2)，2.85(dd，2-H)，2.95(dd，16-H)，3.24(d，2”-Heq)，3.25(m，4’-H)，3.25(m，5’-H)，3.38(dd，2’-H)，3.55(d，C6H5CH2)，3.61(s，4-OCH3)，3.64(br d，4-H)，3.73(d，C6H5CH2)，3.94(br d，5-H)，4.48(d，1’-H)，4.48(dq，5”-H)，4.60(d，4”-H)，4.78(br q，14-H)，4.89(d，1”-H)，4.89(m，9-H)，5.38(br dd，3-H)，7.25(m，C6H5)，7.29(m，C6H5)，9.65(s，17-H)。
實施例9(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(2-苯基乙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R3為2-苯基乙基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用2-苯乙胺代替甲胺鹽酸鹽，由600mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物48mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H88N2O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1081(M+H)+(3)比旋光[α]D25-86°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.23(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.55(br dd，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.82(m，16-H)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.83(dd，2-H)，3.15(s，17-OCH3)，3.20(d，2”-Heq)，3.26(s，17-OCH3)，3.43(br d，4-H)，3.56(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.50(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.78(m，9-H)，4.82(d，1”-H)，4.94(ddq，14-H)，4.99(dd，2’-H)，5.17(m，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例10(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(2-苯基乙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為2-苯基乙基，R8為乙?；琑9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)及(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(2-苯基乙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為2-苯基乙基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由23mg實施例9的化合物得標(biāo)題化合物的9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯12mg及9-羥基氮雜內(nèi)酯6.8mg。
9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C53H86N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1039(M+H)+
(3)比旋光[α]D24-65°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.55(m，16-H)，1.70(dd，2”-Hax)，2.03(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.85(dd，2-H)，3.18(s，17-OCH3)，3.20(m，4’-H)，3.20(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.44(dd，2’-H)，3.50(br d，4-H)，3.62(s，4-OCH3)，3.91(br d，5-H)，4.50(d，1’-H)，4.54(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.81(m，9-H)，4.86(d，1”-H)，4.95(m，14-H)，5.23(m，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
9-羥基氮雜內(nèi)酯的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H84N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 997(M+H)+(3)比旋光[α]D24-67°(c0.71，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.40(br dd，7-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.61(m，8-H)，1.61(m，16-H)，1.70(dd，2”-Hax)，1.89(ddd，16-H)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.40(t，3’-H)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.59(dd，2-H)，2.82(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.55(dd，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.48(d，1’-H)，4.50(dd，17-H)，4.55(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.77(ddq，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.20(br dd，3-H)，7.20(m，C6H5)，7.30(m，C6H5)。
實施例11(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-11-(2-苯基乙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為2-苯基乙基，R8為乙?；琑9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由22mg實施例10得到的9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯得標(biāo)題化合物20mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H80N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 993(M+H)+(3)比旋光[α]D23-65°(c0.98，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.18(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.48(br dd，7-H)，1.70(dd，2”-Hax)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.20(m，6-H)，2.57(s，3’-N(CH3)2)，2.95(dd，16-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(dd，2’-H)，3.58(br d，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.94(br d，5-H)，4.46(d，1’-H)，4.52(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.79(m，9-H)，4.87(d，1”-H)，4.87(m，14-H)，5.37(m，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)，9.65(s，17-H)。
實施例12(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(2-苯基乙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為2-苯基乙基，R8為乙?；?，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由14mg實施例10得到的9-羥基氮雜內(nèi)酯得標(biāo)題化合物12mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C49H78N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 951(M+H)+(3)比旋光[α]D22-73°(c0.60，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.46(br dd，7-H)，1.71(dd，2”-Hax)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.01(m，6-H)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.60(dd，2-H)，2.81(dd，2-H)，2.96(dd，16-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.34(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.64(br d，4-H)，3.89(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.76(ddq，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.33(br dd，3-H)，7.20(m，C6H5)，7.30(m，C6H5)，9.65(s，17-H)。
實施例13(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R3為3-苯基丙基，R8為乙酰基，R9為丙?；?，R12為乙酰基，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用3-苯丙胺代替甲胺鹽酸鹽，由604mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物49mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C56H90N2O19
(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1095(M+H)+(3)比旋光[α]D26-86°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.54(br dd，16-H)，1.67(dd，2”-Hax)，1.70(m，Ph(CH2)3)，1.85(m，16-H)，1.99(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.04(s，2’-OCOCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.84(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.14(m，4’-H)，3.15(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.46(br d，4-H)，3.55(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.79(m，9-H)，4.81(d，1”-H)，4.93(m，14-H)，4.98(dd，2’-H)，5.16(m，3-H)，7.17(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例14(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為3-苯基丙基，R8為乙?；琑9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)及(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為3-苯基丙基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由49mg實施例13的化合物得9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯18mg及9-羥基氮雜內(nèi)酯15mg。
9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C54H88N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1053(M+H)+(3)比旋光[α]D24-58°(c0.90，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.25(d，15-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.70(dd，2”-Hax)，2.01(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.86(dd，2-H)，3.17(s，17-OCH3)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.44(dd，2’-H)，3.54(br d，4-H)，3.62(s，4-OCH3)，3.91(br d，5-H)，4.50(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.82(m，9-H)，4.86(d，1”-H)，4.93(m，14-H)，5.22(m，3-H)，7.17(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
9-羥基氮雜內(nèi)酯的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H86N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1011(M+H)+(3)比旋光[α]D26-60°(c0.76，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.26(d，15-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.44(br dd，7-H)，1.60(m，8-H)，1.60(m，16-H)，1.70(dd，2”-Hax)，1.86(m，Ph(CH2)3)，1.90(m，16-H)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.83(dd，2-H)，3.13(s，17-OCH3)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.58(br d，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.49(d，1’-H)，4.52(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.83(ddq，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.22(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.29(m，C6H5)。
實施例15(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為3-苯基丙基，R8為乙?；?，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由18mg實施例14得到的9-乙酰氧基氮雜內(nèi)酯得標(biāo)題化合物12mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H82N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1007(M+H)+(3)比旋光[α]D25-70°(c0.61，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.16(d，6’-H)，1.18(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.26(d，15-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.45(br dd，7-H)，1.71(dd，2”-Hax)，2.00(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.20(m，6-H)，2.57(s，3’-N(CH3)2)，2.84(dd，2-H)，2.95(dd，16-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.26(dd，2’-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.94(dd，5-H)，4.46(d，1’-H)，4.49(dq，5”-H)，4.60(d，4”-H)，4.79(m，14-H)，4.82(m，9-H)，4.87(d，1’-H)，5.36(m，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.64(s，17-H)。
實施例16(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-苯基丙基，R8為乙?；?，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由15mg實施例14得到的9-羥基氮雜內(nèi)酯得標(biāo)題化合物12mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H80N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 965(M+H)+(3)比旋光[α]D26-72°(c0.61，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.47(m，8-H)，1.71(dd，2”-Hax)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.63(t，Ph(CH2)3)，2.82(dd，2-H)，2.97(dd，16-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.27(d，2”-Heq)，3.53(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.65(dd，4-H)，3.89(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.50(dq，5”-H)，4.60(d，4”-H)，4.79(ddq，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.34(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.29(m，C6H5)，9.66(s，17-H)。
實施例17(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為4-苯基丁基，R8為乙?；琑9為丙?；琑12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用4-苯基丁胺代替甲胺鹽酸鹽，由373mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物32mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C57H92N2O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1109(M+H)+(3)比旋光[α]D23-69°(c0.53，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.25(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.58(m，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.81(m，16-H)，1.99(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.83(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.20(d，2”-Heq)，3.26(s，17-OCH3)，3.45(br d，4-H)，3.55(s，4-OCH3)，3.89(br d，5-H)，4.50(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.78(m，9-H)，4.81(d，1”-H)，4.94(m，14-H)，4.98(dd，2’-H)，5.16(m，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例18(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為4-苯基丁基，R8為乙?；琑9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由26mg實施例17的化合物得標(biāo)題化合物15mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)
(1)分子式C53H88N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1025(M+H)+(3)比旋光[α]D21-68°(c0.60，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.11(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.68(dd，2”-Hax)，1.87(br dd，16-H)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.79(dd，2-H)，3.11(s，17-OCH3)，3.21(d，2”-Heq)，3.24(s，17-OCH3)，3.38(dd，2’-H)，3.54(br d，4-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.87(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.78(m，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.20(br dd，3-H)，7.16(m，C6H5)，7.26(m，C6H5)。
實施例19(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為4-苯基丁基，R8為乙?；?，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由23mg實施例18的化合物得標(biāo)題化合物15mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H82N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 979(M+H)+(3)比旋光[α]D22-72°(c0.75，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.49(m，Ph(CH2)4)，1.64(quint，Ph(CH2)4)，1.70(dd，2”-Hax)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.36(dd，16-H)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.63(t，Ph(CH2)4)，2.81(dd，2-H)，2.97(dd，16-H)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.34(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.65(dd，4-H)，3.89(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.78(br dq，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.34(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.65(s，17-H)。
實施例20(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(5-苯基戊基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為5-苯基戊基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為乙?；琑15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用5-苯基戊胺代替甲胺鹽酸鹽，由650mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物34mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C58H94N2O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1122(M+H)+(3)比旋光[α]D26-87°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.26(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.54(br dd，16-H)，1.74(dd，2”-Hax)，1.82(m，16-H)，2.00(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.6O(t，Ph(CH2)5)，2.83(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.16(m，4’-H)，3.19(d，2”-Heq)，3.25(m，5’-H)，3.25(s，17-OCH3)，3.45(br d，4-H)，3.55(s，4-OCH3)，3.89(br d，5-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.76(m，9-H)，4.81(d，1”-H)，4.95(m，14-H)，4.98(dd，2’-H)，5.16(m，3-H)，7.17(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例21(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(5-苯基戊基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為5-苯基戊基，R8為乙?；琑9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由68mg實施例20的化合物得標(biāo)題化合物27mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C54H90N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1039(M+H)+(3)比旋光[α]D26-66°(c1.30，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.27(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.63(m，Ph(CH2)5)，1.70(dd，2”-Hax)，1.89(br dd，16-H)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.61(m，Ph(CH2)5)，2.82(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.45(br d，9-H)，3.57(dd，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.48(d，1’-H)，4.50(dd，17-H)，4.53(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.83(m，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.22(br dd，3-H)，7.17(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)。
實施例22(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(5-苯基戊基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為5-苯基戊基，R8為乙酰基，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由26mg實施例21的化合物得標(biāo)題化合物21mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H84N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 993(M+H)+(3)比旋光[α]D25-79°(c0.51，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.33(quint，Ph(CH2)5)，1.42(s，3”-CH3)，1.45(m，8-H)，1.48(m，7-H)，1.63(m，Ph(CH2)5)，1.70(dd，2”-Hax)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，2.96(dd，16-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.35(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.65(dd，4-H)，3.89(br d，5-H)，4.79(m，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.34(br dd，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.66(s，17-H)。
實施例23(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-(3-(喹啉-4-基)丙基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為3-(喹啉-4-基)丙基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用3-(喹啉-4-基)丙胺代替甲胺鹽酸鹽，由1.25g實施例2的化合物得標(biāo)題化合物136mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C59H91N3O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1146(M+H)+(3)比旋光[α]D26-79°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.06(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.23(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.54(m，16-H)，1.67(dd，2”-Hax)，1.86(m，喹啉-(CH2)3)，1.96(s，9-OCOCH3)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.03(s，2’-OCOCH3)，2.43(s，3’-N(CH3)2)，2.84(dd，2-H)，3.07(t，喹啉-(CH2)3)，3.12(s，17-OCH3)，3.19(d，2”-Heq)，3.24(s，17-OCH3)，3.48(dd，4-H)，3.54(s，4-OCH3)，3.89(br d，5-H)，4.47(dq，5”-H)，4.56(d，4”-H)，4.67(d，1’-H)，4.80(d，1”-H)，4.84(m，9-H)，4.93(m，14-H)，4.97(dd，2’-H)，5.17(m，3-H)，7.25(d，喹啉)，7.56(ddd，喹啉)，7.70(ddd，喹啉)，8.06(br d，喹啉)，8.09(br d，喹啉)，8.79(d，喹啉)。
實施例24(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-(3-(喹啉-4-基)丙基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為3-(喹啉-4-基)丙基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向135mg實施例23的化合物中加入5.4ml甲醇，溶解，于室溫下攪拌47小時，再于45℃下攪拌44小時后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇(10∶1))精制，得標(biāo)題化合物29mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H87N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1062(M+H)+(3)比旋光[α]D26-64°(c1.30，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.25(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.69(dd，2”-Hax)，1.91(m，16-H)，1.94(quint，喹啉-(CH2)3)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.59(dd，2-H)，2.83(dd，2-H)，3.09(t，喹啉-(CH2)3)，3.13(s，17-OCH3)，3.22(d，2”-Heq)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.26(s，17-OCH3)，3.40(dd，2’-H)，3.59(dd，4-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.90(br d，5-H)，4.48(d，1’-H)，4.52(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.83(m，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.24(br dd，3-H)，7.25(d，喹啉)，7.58(ddd，喹啉)，7.71(ddd，喹啉)，8.03(br d，喹啉)，8.12(br d，喹啉)，8.81(d，喹啉)。
實施例25(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-(3-(喹啉-4-基)丙基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為3-(喹啉-4-基)丙基，R8為乙?；琑9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由28mg實施例24的化合物得標(biāo)題化合物23mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C53H81N3O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1016(M+H)+(3)比旋光[α]D26-71°(c0.58，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.16(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.48(br s，8-H)，1.70(dd，2”-Hax)，1.94(m，喹啉-(CH2)3)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.82(dd，2-H)，2.98(dd，16-H)，3.01(dt，喹啉-(CH2)3)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.22(d，2”-Heq)，3.34(dd，2’-H)，3.60(s，4-OCH3)，3.65(dd，4-H)，3.89(br d，5-H)，4.45(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.79(m，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.34(br dd，3-H)，7.25(d，喹啉)，7.57(ddd，喹啉)，7.71(ddd，喹啉)，8.03(dd，喹啉)，8.12(dd，喹啉)，8.81(d，喹啉)，9.65(s，17-H)。
實施例26(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，14R)-5-[2-O-乙酰基-4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為氫原子，R3為N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基，R8為乙?；?，R9為丙?；?，R12為乙酰基，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用1-甲基-1-(3-苯基丙基)肼代替甲胺鹽酸鹽，由620mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物57mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H91N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1066(M+H)+(3)比旋光[α]D25-71°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.46(br dd，16-H)，1.67(dd，2”-Hax)，1.81(m，Ph(CH2)3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.04(s，2’-OCOCH3)，2.25(s，11-NCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，3.12(s，17-OCH3)，3.19(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.27(br d，4-H)，3.55(s，4-OCH3)，3.81(br d，5-H)，4.44(dd，17-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.66(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.88(m，14-H)，4.96(dd，2’-H)，5.36(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例27(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為氫原子，R3為N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由57mg實施例26的化合物得標(biāo)題化合物38mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C53H89N3O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1024(M+H)+(3)比旋光[α]D26-58°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.23(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.59(m，7-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.80(quint，Ph(CH2)3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.25(s，11-NCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，3.18(s，17-OCH3)，3.22(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.47(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.83(br d，5-H)，4.43(d，1’-H)，4.56(m，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.85(d，1’-H)，4.94(m，14-H)，5.40(m，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例28(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-11-(N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為氫原子，R3為N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基，R8為乙酰基，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由37mg實施例27的化合物得標(biāo)題化合物27mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H83N3O15(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 978(M+H)+(3)比旋光[α]D25-70°(c0.61，CHCl3)
(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.91(d，18-H)，1.09(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.18(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，15-H)，1.31(m，8-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.69(dd，2”-Hax)，1.80(quint，Ph(CH2)3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.22(br d，16-H)，2.26(s，11-NCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，3.02(dd，17-H)，3.22(m，4’-H)，3.22(d，2”-Heq)，3.23(m，5’-H)，3.39(br d，4-H)，3.43(dd，2’-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.87(br d，5-H)，4.46(d，1’-H)，4.54(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，4.90(m，14-H)，5.54(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.63(s，17-H)。
實施例29(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-11-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R3為4-甲氧基芐基，R8為乙酰基，R9為丙?；琑12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用4-甲氧基芐胺代替甲胺鹽酸鹽，由491mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物48mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H88N2O20(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1097(M+H)+(3)比旋光[α]D25-87°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.89(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.17(d，15-H)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.54(br dd，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，2.83(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.15(m，4’-H)，3.15(m，5’-H)，3.19(d，2”-Heq)，3.26(s，17-OCH3)，3.48(br d，4-H)，3.50(d，C6H4CH2)，3.55(s，4-OCH3)，3.64(d，C6H4CH2)，3.79(s，CH3OC6H4)，3.90(br d，5-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.68(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.89(m，9-H)，4.89(m，14-H)，4.98(dd，2’-H)，5.19(m，3-H)，6.83(d，C6H4)，7.19(d，C6H4)。
實施例30(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-11-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為4-甲氧基芐基，R8為乙酰基，R9為丙酰基，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例7同樣的方法，由27mg實施例29的化合物得標(biāo)題化合物13mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H84N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1013(M+H)+(3)比旋光[α]D26-68°(c0.60，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.10(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.22(d，15-H)，1.43(s，3”-CH3)，1.61(br dd，16-H)，1.70(dd，2”-Hax)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，2.60(dd，2-H)，2.84(dd，2-H)，3.13(s，17-OCH3)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.27(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.43(d，C6H4CH2)，3.61(s，4-OCH3)，3.63(dd，4-H)，3.73(d，C6H4CH2)，3.81(s，C6H4OMe)，3.90(br d，5-H)，4.49(d，1’-H)，4.50(t，17-H)，4.55(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.82(m，14-H)，4.86(d，1”-H)，5.24(br dd，3-H)，6.86(d，C6H4)，7.20(d，C6H4)。
實施例31(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為氫原子，R8為乙?；?，R9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向63mg實施例30的化合物中加入1.5ml 1，4-二噁烷，溶解，將6.3mg 10％Pd-C催化劑懸浮在1ml乙醇中，加入。將反應(yīng)容器進(jìn)行氫置換，室溫下攪拌135分鐘。將12.6mg 10％Pd-C催化劑懸浮在0.5ml乙醇中，加入到反應(yīng)液中，攪拌165分鐘后，再將6.3mg10％Pd-C催化劑懸浮在0.5ml乙醇中，加入，攪拌1小時，過濾催化劑。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(10∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物32mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C43H76N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 893(M+H)+(3)比旋光[α]D25-67°(c0.80，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.91(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.27(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.69(dd，2”-Hax)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.60(dd，2-H)，2.72(dd，2-H)，2.80(br d，10-H)，2.91(m，12-H)，3.15(s，17-OCH3)，3.22(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.62(s，4-OCH3)，3.86(br d，5-H)，4.46(br t，17-H)，4.46(d，1’-H)，4.52(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，4.96(m，14-H)，5.17(br dd，3-H)。
實施例32(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-9-O，11-羰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2和R3一起表示-O-(CO)-，R8為乙酰基，R9為丙酰基，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向30mg實施例31的化合物中加入1ml二氯甲烷，溶解，冰冷卻下，加入42ml三乙胺、11mg三光氣的二氯甲烷(0.5ml)溶液，冰冷卻下攪拌1.5小時。反應(yīng)液中加入20ml氯仿、15ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層。用15ml飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(乙酸乙酯-甲醇-氨水(35∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物23mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C44H74N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 919(M+H)+(3)比旋光[α]D26-48°(c0.61，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.02(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.32(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.48(m，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.82(m，13-H)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.08(m，13-H)，2.37(q，4”-OCOCH2CH3)，2.40(t，3’-H)，2.42(q，3-OCOCH2CH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.62(dd，2-H)，2.79(dd，2-H)，3.04(br dd，12-H)，3.15(t，4’-H)，3.20(d，2”-Heq)，3.21(s，17-OCH3)，3.25(s，17-OCH3)，3.39(dd，4-H)，3.46(dd，10-H)，3.54(dd，2’-H)，3.56(s，4-OCH3)，3.81(br d，5-H)，3.83(m，12-H)，4.26(br dd，9-H)，4.46(t，17-H)，4.47(d，1’-H)，4.57(m，4”-H)，4.57(m，5”-H)，4.83(d，1”-H)，5.04(br dq，14-H)，5.35(br dd，3-H)。
實施例33(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-9-0，11-羰基-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；琑2和R3一起表示-O-(CO)-，R8為乙酰基，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由22mg實施例32的化合物得標(biāo)題化合物18mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C42H68N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 873(M+H)+(3)比旋光[α]D26-55°(c0.51，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.03(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.14(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.33(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.63(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.81(m，6-H)，1.85(m，13-H)，2.01(s，3”-OCOCH3)，2.09(m，13-H)，2.24(dd，16-H)，2.40(q，3-OCOCH2CH3)，2.40(t，3’-H)，2.45(q，4”-OCOCH2CH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.67(dd，2-H)，2.80(dd，2-H)，3.02(m，12-H)，3.09(dd，16-H)，3.14(t，4’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.38(dd，4-H)，3.49(dd，2’-H)，3.5 1(m，10-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.90(m，12-H)，3.92(brd，5-H)，4.21(br dd，9-H)，4.44(d，1’-H)，4.55(m，5”-H)，4.57(m，4”-H)，4.83(d，1”-H)，5.03(m，14-H)，5.43(br dd，3-H)，9.64(s，17-H)。
實施例342’-O-乙酰基-9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-10，11，12，13-四羥基羅他霉素18-乙醛縮二甲醇(式(VI)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為叔丁基二甲基甲硅烷氧基，R8為丙?；?，R9為正丁酰基，R12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法向1.08g 2’-O-乙?；?9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羅他霉素18-乙醛縮二甲醇(WO00/73317號公報)中加入27ml丙酮和4.2ml水，溶解，加入0.49ml N-甲基嗎啉-N-氧化物及1ml 4％四氧化鋨水溶液，室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用40ml乙酸乙酯提取后，有機(jī)層用30ml飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用閃蒸硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(40∶1～30∶1))精制，得標(biāo)題化合物394mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H95NO21Si(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1098(M+H)+(3)比旋光[α]D22-81°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.04(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.07(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.93(d，19-H)，0.93(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.98(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，1.07(d，6”-H)，1.16(t，3”-OCOCH2CH3)，1.22(d，6’-H)，1.29(d，16-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.55(br dd，14-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.70(sex，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.02(s，2’-OCOCH3)，2.29，2.32(各自q，3”-OCOCH2CH3)，2.38(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.43(s，3’-N(CH3)2)，2.59(t，3’-H)，3.15(t，4’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.31(s，18-OCH3)，3.35(s，18-OCH3)，3.48(s，4-OCH3)，3.63(m，12-H)，3.89(br d，5-H)，4.49(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.82(d，1”-H)，4.97(dd，2’-H)。
實施例35(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[2-O-乙?；?4-O-(4-O-丁?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-6-(2，2-二甲氧基乙基)-3-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為叔丁基二甲基甲硅烷氧基，R3為4-苯基丁基，R8為丙?；?，R9為正丁?；?，R12為乙?；琑15為甲基)的制備方法用與實施例2同樣的方法，由400mg實施例34的化合物代替實施例1的化合物，得370mg(-)-(1R)-1-甲基-3-氧丙基(3R，4S，5S，6R，8R，9R)-5-[2-O-乙?；?4-O-(4-O-丁?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-6-(2，2-二甲氧基乙基)-3-羥基-4-甲氧基-8-甲基-10-氧癸酸酯(式(VII)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為叔丁基二甲基甲硅烷氧基，R8為丙酰基，R9為正丁?；?，R12為乙?；琑15為甲基)。
用與實施例3同樣的方法，使用4-苯基丁胺代替甲胺鹽酸鹽，由370mg該化合物得標(biāo)題化合物40mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C60H104N2O17Si
(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1153(M+H)+(3)比旋光[α]D21-76°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.03(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.87(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.90(d，18-H)，0.98(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，1.07(d，6”-H)，1.15(t，3”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.22(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.55(m，Ph(CH2)4)，1.67(dd，2”-Hax)，1.70(sex，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.04(s，2’-OCOCH3)，2.29，2.32(各自q，3”-OCOCH2CH3)，2.38(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.42(s，3’-N(CH3)2)，3.01(br d，4-H)，3.14(t，4’-H)，3.20(d，2”-Heq)，3.32(s，17-OCH3)，3.49(s，4-OCH3)，3.96(br d，5-H)，4.48(dq，5”-H)，4.49(d，1’-H)，4.57(d，4”-H)，4.81(d，1”-H)，4.97(dd，2’-H)，5.12(m，14-H)，7.17(m，Ph)，7.28(m，Ph)。
實施例36(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-[4-O-(4-O-丁?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-3-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為叔丁基二甲基甲硅烷氧基，R3為4-苯基丁基，R8為丙?；?，R9為正丁?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例24同樣的方法，由49mg實施例35的化合物得標(biāo)題化合物35mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C58H102N2O16Si(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1111(M+H)+
(3)比旋光[α]D22-70°(c0.85，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.06(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.89(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.90(d，18-H)，0.99(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，1.09(d，6”-H)，1.14(t，3”-OCOCH2CH3)，1.22(d，15-H)，1.22(d，6’-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.57(m，Ph(CH2)4)，1.70(dd，2”-Hax)，1.70(sex，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.30，2.32(各自q，3”-OCOCH2CH3)，2.39(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.61(t，Ph(CH2)4)，3.10(m，4-H)，3.12(d，2”-Heq)，3.32(s，17-OCH3)，3.33(s，17-OCH3)，3.49(dd，2’-H)，3.61(s，4-OCH3)，3.92(m，5-H)，4.34(d，1’-H)，4.47(t，17-H)，4.55(m，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.83(d，1”-H)，5.19(m，14-H)，7.17(m，Ph)，7.28(m，Ph)。
實施例37(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-[4-O-(4-O-丁?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-3-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為叔丁基二甲基甲硅烷氧基，R3為4-苯基丁基，R8為丙?；?，R9為正丁?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由34mg實施例36的化合物得標(biāo)題化合物32mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C56H96N2O15Si(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1065(M+H)+(3)比旋光[α]D20-61°(c0.60，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.02(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.03(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.87(s，9-OSi(CH3)2tBu)，0.93(d，18-H)，0.99(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，1.09(d，6”-H)，1.14(t，3”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.22(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.57(m，Ph(CH2)4)，1.65(dd，2”-Hax)，1.70(sex，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.39(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.62(t，Ph(CH2)4)，2.74(dd，2-H)，2.97(dd，16-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.43(dd，2’-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.81(br d，5-H)，4.17(m，3-H)，4.34(d，1’-H)，4.53(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.84(d，1”-H)，5.14(m，14-H)，7.18(m，Ph)，7.28(m，Ph)，9.70(s，17-H)。
實施例38(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(4-O-丁?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-3，9-二羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為氫原子，R2為羥基，R3為4-苯基丁基，R8為丙?；琑9為正丁?；?的制備方法向13mg實施例37的化合物中加入0.5ml四氫呋喃和0.5ml乙酸，溶解，加入60ml 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，于60℃下攪拌49小時。將反應(yīng)液緩慢倒入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用25ml乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用15ml水、15ml飽和碳酸氫鈉水溶液、15ml飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(20∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物6.3mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H82N2O15(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 951(M+H)+(3)比旋光[α]D22-95°(c0.38，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.91(d，18-H)，0.98(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，1.09(d，6”-H)，1.13(t，3”-OCOCH2CH3)，1.17(d，6’-H)，1.26(d，15-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.46(m，Ph(CH2)4)，1.63(m，Ph(CH2)4)，1.69(sex，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.38(t，4”-OCO(CH2)2CH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.62(t，Ph(CH2)4)，2.80(dd，2-H)，3.02(dd，16-H)，3.19(m，4’-H)，3.19(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.35(dd，2’-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.82(br d，5-H)，4.28(br dd，3-H)，4.34(d，1’-H)，4.52(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，4.94(m，14-H)，7.18(m，Ph)，7.28(m，Ph)，9.75(s，17-H)。
實施例399，2’-二-O-乙酰基-10，11，12，13-四氫-10，11，12，13-四羥基麥迪霉素18-乙醛縮二甲醇(式(VI)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為氫原子，R9為丙酰基，R12為乙?；?，R15為甲基)的制備方法用與實施例1同樣的方法，由20.4g 9-O-乙?；湹厦顾?8-乙醛縮二甲醇(WO02/64607號公報)得21.3g 9，2’-二O-乙?；湹厦顾?8-乙醛縮二甲醇(式(V)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R8為氫原子，R9為丙?；?，R12為乙?；?，R15為甲基)。
再用與實施例1同樣的方法，由4.00g該化合物得標(biāo)題化合物1.77g。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C47H81NO21(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1012(M+H)+(3)比旋光[α]D21-74°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，19-H)，1.12(s，3”-CH3)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.14(d，6”-H)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，16-H)，1.27(d，6’-H)，1.43(br dd，7-H)，1.53(br dd，14-H)，1.63(m，6-H)，1.69(br dd，14-H)，1.72(m，17-H)，1.85(dd，2”-Hax)，2.02(d，2”-Heq)，2.05(s，9-OCOCH3)，2.17(s，2’-OCOCH3)，2.35(m，8-H)，2.42(s，3’-N(CH3)2)，2.49(dd，2-H)，2.73(dd，2-H)，2.73(t，3’-H)，3.18(s，18-OCH3)，3.23(s，18-OCH3)，3.34(t，4’-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.62(br d，12-H)，3.86(br d，5-H)，3.90(dd，10-H)，4.10(m，13-H)，4.38(dq，5”-H)，4.40(dd，18-H)，4.63(d，4”-H)，4.74(d，1’-H)，5.01(dd，2’-H)，5.02(br d，9-H)，5.07(m，15-H)，5.08(d，1”-H)，5.35(br d，3-H)。
實施例40(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R3為4-苯基丁基，R8為氫原子，R9為丙?；?，R12為乙酰基，R15為甲基)的制備方法用與實施例2同樣的方法，由714mg實施例39的化合物代替實施例1的化合物，得680mg(-)-(1R)-1-甲基-3-氧丙基(3R，4S，5S，6R，8R，9R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-10-氧-3-丙酰氧基癸酸酯(式(VII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R8為氫原子，R9為丙?；?，R12為乙?；琑15為甲基)。
用與實施例3同樣的方法，使用4-苯基丁胺代替甲胺鹽酸鹽，由680mg該化合物得標(biāo)題化合物63mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H90N2O18
(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1067(M+H)+(3)比旋光[α]D21-61°(c1.0，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，18-H)，1.13(s，3”-CH3)，1.14(d，6”-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，15-H)，1.28(d，6’-H)，1.40(br dd，7-H)，1.44(quint，Ph(CH2)4)，1.61(m，Ph(CH2)4)，1.85(dd，2”-Hax)，1.99(s，9-OCOCH3)，2.02(d，2”-Heq)，2.06(s，2’-OCOCH3)，2.42(s，3’-N(CH3)2)，2.74(t，3’-H)，2.83(dd，2-H)，3.14(s，17-OCH3)，3.26(s，17-OCH3)，3.34(m，4’-H)，3.36(m，5’-H)，3.47(br d，4-H)，3.55(s，4-OCH3)，3.91(br d，5-H)，4.39(dq，5”-H)，4.54(dd，17-H)，4.63(d，4”-H)，4.72(d，1’-H)，4.77(m，9-H)，4.92(br q，14-H)，5.03(dd，2’-H)，5.08(d，1”-H)，5.17(m，3-H)，7.17(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例41(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為4-苯基丁基，R8為氫原子，R9為丙酰基，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由104mg實施例40的化合物得標(biāo)題化合物42mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H86N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 983(M+H)+(3)比旋光[α]D21-58°(c0.56，CHCl3)
(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.97(d，18-H)，1.06(br dd，7-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.13(s，3”-CH3)，1.14(d，6”-H)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.26(d，15-H)，1.28(d，6’-H)，1.44(br dd，7-H)，1.48(m，Ph(CH2)4)，1.64(m，Ph(CH2)4)，1.84(dd，2”-Hax)，2.02(d，2”-Heq)，2.51(s，3’-N(CH3)2)，2.60(dd，2-H)，2.63(t，Ph(CH2)4)，2.80(dd，2-H)，3.16(s，17-OCH3)，3.28(s，17-OCH3)，3.54(br d，4-H)，3.56(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.93(br d，5-H)，4.45(d，1’-H)，4.47(dq，5”-H)，4.63(d，4”-H)，4.85(m，14-H)，5.09(d，1”-H)，5.24(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)。
實施例42(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為4-苯基丁基，R8為氫原子，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由42mg實施例41的化合物得標(biāo)題化合物15mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C49H80N2O15(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 937(M+H)+(3)比旋光[α]D21-68°(c0.40，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(d，18-H)，1.13(s，3”-CH3)，1.16(d，6”-H)，1.16(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.26(d，15-H)，1.48(m，Ph(CH2)4)，1.64(quint，Ph(CH2)4)，1.79(m，13-H)，1.84(dd，2”-Hax)，2.02(d，2”-Heq)，2.05(m，6-H)，2.38(br d，16-H)，2.52(s，3’-N(CH3)2)，2.64(t，Ph(CH2)4)，2.79(dd，2-H)，2.94(dd，16-H)，3.28(m，4’-H)，3.30(m，5’-H)，3.54(dd，2’-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.64(dd，4-H)，3.90(br d，5-H)，4.42(d，1’-H)，4.48(dq，5”-H)，4.63(d，4”-H)，4.80(m，14-H)，5.08(d，1”-H)，5.36(br dd，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.66(s，17-H)。
實施例43(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-(3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(X)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為4-苯基丁基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由42mg實施例41的化合物得標(biāo)題化合物13mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C39H64N2O11(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 737(M+H)+(3)比旋光[α]D23-35°(c0.44，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(d，18-H)，1.06(br t，7-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.25(d，6’-H)，1.27(d，15-H)，1.49(m，Ph(CH2)4)，1.64(quint，Ph(CH2)4)，1.68(m，13-H)，1.79(m，13-H)，2.05(br t，6-H)，2.35(t，3’-H)，2.51(s，3’-N(CH3)2)，2.63(t，Ph(CH2)4)，2.80(dd，2-H)，2.99(dd，16-H)，3.04(t，4’-H)，3.30(dq，5’-H)，3.52(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.65(dd，4-H)，3.92(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.81(m，14-H)，5.37(br dd，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.29(m，C6H5)，9.68(s，17-H)。
實施例44(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙酰基-4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，11，12-三甲基-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R10、R11、R15均為甲基，R12為乙酰基)的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用1，2-二甲肼·二鹽酸鹽代替甲胺鹽酸鹽，由218mg實施例2的化合物得標(biāo)題化合物30mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C49H85N3O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1019(M)+(3)比旋光[α]D24-71°(c0.76，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，19-H)，1.07(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.26(d，16-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.52(m，17-H)，1.67(dd，2”-Hax)，1.71(m，8-H)，2.03(s，9-OCOCH3)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.22(s，11-NCH3)，2.22(s，12-NCH3)，2.43(s，3’-N(CH3)2)，2.61(t，3’-H)，2.75(dd，2-H)，3.14(t，4’-H)，3.19(d，2”-Heq)，3.20(s，18-OCH3)，3.25(s，18-OCH3)，3.43(br d，4-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.85(br d，5-H)，4.45(t，18-H)，4.48(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.67(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.90(m，15-H)，4.98(dd，2’-H)，5.05(br dd，9-H)，5.22(m，3-H)。
實施例45(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，11，12-三甲基-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R10、R11、R15均為甲基，R12為氫原子)的制備方法用與實施例7同樣的方法，由29mg實施例44的化合物得標(biāo)題化合物22mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C47H83N3O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 978(M+H)+(3)比旋光[α]D22-52°(c0.77，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，19-H)，1.09(d，6”-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.26(d，16-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.59(m，17-H)，1.70(dd，2”-Hax)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.05(s，3”-OCOCH3)，2.37，2.38(各自q，4”-OCOCH2CH3)，2.42(s，11-NCH3)，2.42(s，12-NCH3)，2.43(br q，3-OCOCH2CH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.78(dd，2-H)，3.22(s，18-OCH3)，3.24(d，2”-Heq)，3.27(s，18-OCH3)，3.46(dd，2’-H)，3.50(br d，4-H)，3.63(s，4-OCH3)，3.88(br d，5-H)，4.45(t，18-H)，4.46(d，1’-H)，4.56(m，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，4.94(m，15-H)，5.05(m，9-H)，5.31(m，3-H)。
實施例46(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8，11，12-三甲基-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑10及R11均為甲基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由28mg實施例45的化合物得標(biāo)題化合物25mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C45H77N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 932(M+H)+(3)比旋光[α]D22-74°(c0.42，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.97(d，19-H)，1.09(d，6”-H)，1.15(d，6’-H)，1.17(t，3-OCOCH2CH3)，1.19(t，4”-OCOCH2CH3)，1.26(d，16-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.70(dd，2”-Hax)，1.76(m，8-H)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.05(s，3”-OCOCH3)，2.22(s，11-NCH3)，2.25(s，12-NCH3)，2.56(s，3’-N(CH3)2)，3.04(dd，17-H)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.23(d，2”-Heq)，3.40(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.99(br d，5-H)，4.42(d，1’-H)，4.50(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.86(d，1”-H)，4.90(m，15-H)，5.00(m，9-H)，5.38(br dd，3-H)，9.64(s，18-H)。
實施例47(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(反式-3-苯基-2-丙烯基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為反式-3-苯基-2-丙烯基，R8為乙酰基，R9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向30mg實施例31的化合物中加入0.6ml甲醇，溶解，冰冷卻下，加入9.6μl乙酸、6.3μl反式肉桂醛，攪拌30分鐘。加入6.3mg氰基硼氫化鈉，緩慢升溫至室溫的同時攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入3ml乙酸乙酯、3ml飽和碳酸氫鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘，分離有機(jī)層后，水層用5ml乙酸乙酯提取2次。合并有機(jī)層，依次用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液、10ml飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(20∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物24mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H84N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1009(M+H)+(3)比旋光[α]D21-66°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.12(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.25(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.44(br dd，7-H)，1.56(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，3.12(s，17-OCH3)，3.20(m，4’-H)，3.20(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.40(dd，2’-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.60(br d，4-H)，3.88(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.50(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.82(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.23(br dd，3-H)，6.20(dt，PhCH＝CH)，6.50(d，PhCH＝CH)，7.26(m，C6H5)。
實施例48(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(反式-3-苯基-2-丙烯基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為反式-3-苯基-2-丙烯基，R8為乙?；?，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由24mg實施例47的化合物得標(biāo)題化合物20mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H78N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 963(M+H)+(3)比旋光[α]D20-78°(c0.40，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.44(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.99(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.80(dd，2-H)，2.95(dd，16-H)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.30(dd，2’-H)，3.52(br d，9-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.66(dd，4-H)，3.87(br d，5-H)，4.42(d，1’-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.79(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.36(br dd，3-H)，6.19(dt，PhCH＝CH)，6.50(d，PhCH＝CH)，7.26(m，C6H5)，9.63(s，17-H)。
實施例49(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基-2-丙炔基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-苯基-2-丙炔基，R8為乙?；琑9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例47同樣的方法，使用苯基炔丙醛代替反式肉桂醛，由30mg實施例31的化合物得標(biāo)題化合物20mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)
(1)分子式C52H82N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1007(M+H)+(3)比旋光[α]D20-67°(c0.40，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.27(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.47(br dd，7-H)，1.57(m，8-H)，1.57(m，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.88(m，16-H)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.79(dd，2-H)，3.16(s，17-OCH3)，3.20(d，2”-Heq)，3.22(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.25(s，17-OCH3)，3.42(dd，2’-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.62(br d，4-H)，3.86(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.50(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.83(d，1”-H)，4.97(ddq，14-H)，5.27(br dd，3-H)，7.29(m，C6H5)，7.42(m，C6H5)。
實施例50(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基-2-丙炔基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-苯基-2-丙炔基，R8為乙酰基，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由20mg實施例49的化合物得標(biāo)題化合物14mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H76N2O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 961(M+H)+(3)比旋光[α]D23-71°(c0.25，CHCl3)
(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.27(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.51(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.99(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.79(dd，2-H)，2.94(dd，16-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.35(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.61(br d，4-H)，3.87(br d，5-H)，4.41(d，1’-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.84(d，1”-H)，4.90(ddq，14-H)，5.41(br dd，3-H)，7.29(m，C6H5)，7.42(m，C6H5)，9.64(s，17-H)。
實施例51(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-(3-(吡啶-4-基)丙基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-(吡啶-4-基)丙基，R8為乙?；琑9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例47同樣的方法，使用3-(吡啶-4-基)丙醛代替反式肉桂醛，由30mg實施例31的化合物得標(biāo)題化合物30mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C51H85N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1012(M+H)+(3)比旋光[α]D22-70°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.11(t，3-OCOCH2CH3)，1.17(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.24(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.58(m，8-H)，1.58(m，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，3.10(s，17-OCH3)，3.21(d，2”-Heq)，3.23(m，4’-H)，3.23(m，5’-H)，3.24(s，17-OCH3)，3.38(dd，2’-H)，3.56(br d，4-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.88(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.81(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.19(br dd，3-H)，7.10(dd，吡啶)，8.48(dd，吡啶)。
實施例52(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-(3-(吡啶-4-基)丙基)-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為3-(吡啶-4-基)丙基，R8為乙?；?，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由30mg實施例51的化合物得標(biāo)題化合物24mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C49H79N3O16(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 966(M+H)+(3)比旋光[α]D20-84°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.17(t，4”-OCOCH2CH3)，1.24(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.43(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.98(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.79(dd，2-H)，2.95(dd，16-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.31(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.62(dd，4-H)，3.87(br d，5-H)，4.42(d，1’-H)，4.48(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.77(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.3 1(br dd，3-H)，7.10(dd，吡啶)，8.48(dd，吡啶)，9.63(s，17-H)。
實施例53(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-11-(3-(2-芐氧基苯基)丙基)-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-(2-芐氧基苯基)丙基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例47同樣的方法，使用3-(2-芐氧基苯基)丙醛代替反式肉桂醛，由30mg實施例31的化合物得標(biāo)題化合物30mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C59H92N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1117(M+H)+(3)比旋光[α]D22-57°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.11(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，6’-H)，1.20(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.64(m，16-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.86(m，C6H4(CH2)3)，1.90(m，16-H)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，3.11(s，17-OCH3)，3.20(m，4’-H)，3.20(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.40(dd，2’-H)，3.56(br d，4-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.88(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.75(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.07(s，C6H5CH2)，5.19(br dd，3-H)，6.90(m，C6H4)，7.15(m，C6H4)，7.36(m，C6H5)。
實施例54(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-11-(3-(2-芐氧基苯基)丙基)-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為3-(2-芐氧基苯基)丙基，R8為乙?；?，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由30mg實施例53的化合物得標(biāo)題化合物22mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C57H86N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1071(M+H)+(3)比旋光[α]D19-73°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.20(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.46(m，8-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.77(m，C6H4(CH2)3)，1.99(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.66(m，C6H4(CH2)3)，2.79(dd，2-H)，2.95(dd，16-H)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.33(dd，2’-H)，3.57(s，4-OCH3)，3.63(dd，4-H)，3.87(br d，5-H)，4.42(d，1’-H)，4.48(dq，5”-H)，4.58(d，4”-H)，4.71(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.07(s，C6H5CH2)，5.31(br dd，3-H)，6.88(m，C6H4)，7.15(m，C6H4)，7.36(m，C6H5)，9.63(s，17-H)。
實施例55(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-11-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為羥基，R3為3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基，R8為乙酰基，R9為丙?；?，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例47同樣的方法，使用3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙醛代替反式肉桂醛，由30mg實施例31的化合物得標(biāo)題化合物33mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C56H89N3O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1092(M+H)+(3)比旋光[α]D21-60°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.11(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.23(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.42(br dd，7-H)，1.59(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，1.94(m，喹啉-(CH2)3)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，3.04(m，喹啉-(CH2)3)，3.10(s，17-OCH3)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.24(s，17-OCH3)，3.38(dd，2’-H)，3.57(br d，4-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.89(br d，5-H)，3.94(s，喹啉-OCH3)，4.48(d，1’-H)，4.50(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.80(ddq，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.19(br dd，3-H)，7.18(d，喹啉)，7.21(d，喹啉)，7.35(dd，喹啉)，8.00(d，喹啉)，8.65(d，喹啉)。
實施例56(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-11-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-8-甲基-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為羥基，R3為3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基，R8為乙?；琑9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由33mg實施例55的化合物得標(biāo)題化合物24mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C54H83N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1046(M+H)+(3)比旋光[α]D18-76°(c0.50，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.15(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.24(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.44(m，8-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.95(m，喹啉-(CH2)3)，1.99(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.80(dd，2-H)，2.96(dd，16-H)，3.03(m，喹啉-(CH2)3)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.31(dd，2’-H)，3.51(br d，9-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.63(dd，4-H)，3.87(br d，5-H)，3.94(s，喹啉-OCH3)，4.43(d，1’-H)，4.48(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.77(ddq，14-H)，4.85(d，1”-H)，5.31(br dd，3-H)，7.18(d，喹啉)，7.21(d，喹啉)，7.35(dd，喹啉)，8.00(d，喹啉)，8.65(d，喹啉)，9.63(s，17-H)。
實施例57(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙?；?-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-苯基丙?；?，R8為乙酰基，R9為丙?；琑12為氫原子，R15為甲基)的制備方法向30mg實施例31的化合物中加入0.6ml二氯甲烷，溶解，冰冷卻下，加入17μl三乙胺、6μl 3-苯基丙酰氯，攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入5ml氯仿、5ml水，分離有機(jī)層后，水層用10ml氯仿提取2次。合并有機(jī)層，依次用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液、10ml飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用制備用TLC(乙酸乙酯-甲醇-氨水(30∶1∶0.1))精制后，再用制備用TLC(氯仿-甲醇-氨水(20∶1∶0.1))精制，得標(biāo)題化合物20mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C52H84N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1025(M+H)+(3)比旋光[α]D21-26°(c0.40，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.99(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.09(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.21(d，15-H)，1.41(s，3”-CH3)，1.50(br dd，7-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.74(m，8-H)，1.99(s，3”-OCOCH3)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.78(dd，2-H)，3.07(s，17-OCH3)，3.21(s，17-OCH3)，3.22(d，2”-Heq)，3.23(m，4’-H)，3.24(m，5’-H)，3.34(dd，2’-H)，3.50(br d，4-H)，3.61(s，4-OCH3)，3.78(br d，9-H)，3.89(br d，5-H)，4.51(dq，5”-H)，4.54(ddq，14-H)，4.55(d，1’-H)，4.58(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，5.14(br dd，3-H)，7.20(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)。
實施例58(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-9-羥基-4-甲氧基-8-甲基-11-(3-苯基丙酰基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為羥基，R3為3-苯基丙?；?，R8為乙?；?，R9為丙酰基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由20mg實施例57的化合物得標(biāo)題化合物15mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C50H78N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 979(M+H)+(3)比旋光[α]D20-37°(c0.40，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.99(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.11(d，6’-H)，1.14(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.22(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.53(m，8-H)，1.69(dd，2”-Hax)，1.98(s，3”-OCOCH3)，2.55(s，3’-N(CH3)2)，2.76(dd，2-H)，2.89(dd，16-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.22(m，4’-H)，3.22(m，5’-H)，3.28(dd，2’-H)，3.46(dd，4-H)，3.61(s，4-OCH3)，3.73(br d，9-H)，3.89(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.47(dq，5”-H)，4.50(ddq，14-H)，4.58(d，4”-H)，4.85(d，1”-H)，5.22(br dd，3-H)，7.20(m，C6H5)，7.28(m，C6H5)，9.59(s，17-H)。
實施例59(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(VIII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R3為4-苯基丁基，R8為乙?；?，R9為丙酰基，R12為氫原子，R15為甲基)的制備方法用與實施例4同樣的方法，由305mg實施例17的化合物得標(biāo)題化合物41mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C55H90N2O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1067(M+H)+(3)比旋光[α]D27-65°(c0.61，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，18-H)，1.07(d，6”-H)，1.12(t，3-OCOCH2CH3)，1.17(t，4”-OCOCH2CH3)，1.19(d，6’-H)，1.23(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.68(dd，2”-Hax)，1.97(s，9-OCOCH3)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.53(s，3’-N(CH3)2)，2.59(t，Ph(CH2)4)，2.83(dd，2-H)，3.15(s，17-OCH3)，3.21(d，2”-Heq)，3.25(s，17-OCH3)，3.41(dd，2’-H)，3.51(br d，4-H)，3.59(s，4-OCH3)，3.88(br d，5-H)，4.47(d，1’-H)，4.57(d，4”-H)，4.77(m，9-H)，4.84(d，1”-H)，4.91(m，14-H)，5.20(m，3-H)，7.15(m，C6H5)，7.25(m，C6H5)。
實施例60(-)-(3R，4S，5S，6R，8R，9R，14R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8-甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11-氮雜-十五烷-14-交酯(式(IX)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R3為4-苯基丁基，R8為乙酰基，R9為丙?；?的制備方法用與實施例5同樣的方法，由41mg實施例59的化合物得標(biāo)題化合物29mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C53H84N2O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1021(M+H)+
(3)比旋光[α]D26-60°(c1.55，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.91(d，18-H)，1.08(d，6”-H)，1.13(d，6’-H)，1.16(t，3-OCOCH2CH3)，1.18(t，4”-OCOCH2CH3)，1.25(d，15-H)，1.40(s，3”-CH3)，1.69(dd，2”-Hax)，1.93(s，9-OCOCH3)，2.00(s，3”-OCOCH3)，2.16(m，6-H)，2.54(s，3’-N(CH3)2)，2.81(dd，2-H)，2.93(dd，16-H)，3.21(m，4’-H)，3.21(m，5’-H)，3.21(d，2”-Heq)，3.34(dd，2’-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.91(br d，5-H)，4.44(d，1’-H)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.75(br dd，9-H)，4.82(m，14-H)，4.84(d，1”-H)，5.34(m，3-H)，7.16(m，C6H5)，7.25(m，C6H5)，9.62(s，17-H)。
實施例61(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，11-二甲基-12-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R8為乙酰基，R9為丙?；琑10、R15均為甲基，R11為4-苯基丁基，R12為乙?；?及(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，12-二甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑10為4-苯基丁基，R11、R15均為甲基，R12為乙?；?的制備方法用與實施例3同樣的方法，使用1-甲基2-(4-苯基丁基)肼·二鹽酸鹽代替甲胺鹽酸鹽，由788mg實施例2的化合物得作為約1∶1的混合物(根據(jù)特定信號的強(qiáng)度測定)的標(biāo)題化合物71mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C58H95N3O19(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1138(M+H)+(3)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93，0.95(d，19-H)，1.07(d，6”-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.68(dd，2”-Hax)，2.02(s，9-OCOCH3)，2.02(s，3”-OCOCH3)，2.02(s，2’-OCOCH3)，2.22，2.27(s，11-NCH3，12-NCH3)，2.44(s，3’-N(CH3)2)，3.15(t，4’-H)，3.17，3.21(s，18-OCH3)，3.19(d，2”-Heq)，3.24，3.25(s，18-OCH3)，3.37(br d，4-H)，3.58(s，4-OCH3)，3.84，3.87(br d，5-H)，4.57(d，4”-H)，4.68，4.71(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.86，5.05(m，15-H)，4.96，5.00(dd，2’-H)，5.25(m，3-H)，7.19(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)。
實施例62(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，11-二甲基-12-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑10、R15均為甲基，R11為4-苯基丁基，R12為氫原子)及(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲氧基-8，12-二甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XI)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙?；?，R9為丙?；琑10為4-苯基丁基，R11、R15均為甲基，R12為氫原子)的制備方法用與實施例7同樣的方法，由70mg實施例61的化合物得作為約10∶7.7的混合物的標(biāo)題化合物51mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C56H93N3O18(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1096(M+H)+(3)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94，0.96(d，19-H)，1.09(d，6”-H)，1.14，1.16(t，3-OCOCH2CH3)，1.42(s，3”-CH3)，1.69(dd，2”-Hax)，2.23，2.26(s，11-NCH3，12-NCH3)，2.54，2.55(s，3’-N(CH3)2)，3.21，3.25(s，18-OCH3)，3.26(s，18-OCH3)，3.33，3.42(br d，4-H)，3.62(s，4-OCH3)，3.86，3.89(br d，5-H)，4.43，4.49(d，1，-H)，4.59(d，4”-H)，4.84，4.85(d，1”-H)，4.87，5.01(m，15-H)，5.01，5.07(m，9-H)，5.31(m，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.26(m，C6H5)。
實施例63(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙酰基-2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙?；?α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8，11-二甲基-12-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XII)所示化合物，其中R1為丙?；琑2為乙酰氧基，R8為乙酰基，R9為丙?；?，R10為甲基，R11為4-苯基丁基)及(3R，4S，5S，6R，8R，9R，15R)-9-乙酰氧基-5-[4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-甲酰甲基-4-甲氧基-8，12-二甲基-11-(4-苯基丁基)-3-丙酰氧基-11，12-二氮雜-十六烷-15-交酯(式(XII)所示化合物，其中R1為丙?；?，R2為乙酰氧基，R8為乙?；琑9為丙?；?，R10為4-苯基丁基，R11為甲基)的制備方法用與實施例5同樣的方法，由50mg實施例62的化合物得作為約10∶8.7的混合物的標(biāo)題化合物48mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)(1)分子式C54H87N3O17(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 1050(M+H)+(3)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95，0.97(d，19-H)，1.08，1.09(d，6”-H)，1.42(s，3”-CH3)，1.70(dd，2”-Hax)，2.18，2.26(s，11-NCH3，12-NCH3)，2.54，2.56(s，3’-N(CH3)2)，3.17(t，4’-H)，3.56，3.60(s，4-OCH3)，3.94(br d，5-H)，4.40，4.44(d，1’-H)，4.51(dq，5”-H)，4.59(d，4”-H)，4.84，4.86(d，1”-H)，4.82，4.98(m，15-H)，4.85，5.10(m，9-H)，5.38，5.44(m，3-H)，7.18(m，C6H5)，7.27(m，C6H5)，9.63，9.65(s，18-H)。
實施例64(-)-(1R)-1-甲基-3-羥丙基(3R，4S，5S，6R，8R，9R)-9-乙酰氧基-5-[2-O-乙?；?4-O-(3-O-乙?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-4-O-丙酰基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-3，6-二脫氧-3-二甲氨基-β-D-吡喃葡糖基]-6-(2，2-二甲氧基乙基)-10-羥基-4-甲氧基-8-甲基-3-丙酰氧基癸酸酯(式(III)所示化合物，其中R1為丙酰基，R2為乙酰氧基，R8為乙酰基，R9為丙酰基，R12為乙?；?，R13為二甲氧基甲基、X為羥甲基)的制備方法將300mg實施例2的化合物在6ml乙醇中溶解，加入12mg硼氫化鈉，冰冷卻下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入30ml乙酸乙酯、15ml 10％氯化銨水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層依次用15ml飽和碳酸氫鈉水溶液、15ml飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾。將濾液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(80∶1～60∶1))精制，得標(biāo)題化合物25mg。
本化合物的物理化學(xué)性質(zhì)
(1)分子式C47H81NO21(2)質(zhì)譜(FAB)m/z 996(M+H)+(3)比旋光[α]D25-91°(c1.05，CHCl3)(4)1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，8-CH3)，0.99(m，7-H)，1.07(d，6”-H)，1.13(t，3-OCOCH2CH3)，1.20(t，4”-OCOCH2CH3)，1.21(d，6’-H)，1.28(d，OCH(CH3)CH2CH2OH)，1.42(s，3”-CH3)，1.55(m，17-H)，1.58(m，8-H)，1.68(dd，2”-Hax)，2.03(s，3”-OCOCH3)，2.05(s，2’-OCOCH3)，2.10(s，9-OCOCH3)，2.43(s，3’-N(CH3)2)，2.62(t，3’-H)，2.63(dd，2-H)，2.73(dd，2-H)，3.15(t，4’-H)，3.15(s，CH(OCH3)2)，3.20(d，2”-Heq)，3.26(s，CH(OCH3)2)，3.49(dd，4-H)，3.52(s，4-OCH3)，3.68(d，CH(CH3)CH2CH2OH)，3.83(br d，5-H)，3.99(dd，10-H)，4.27(dd，10-OH)，4.49(dq，5”-H)，4.57(d，4”-H)，4.65(d，1’-H)，4.81(d，1”-H)，4.97(dd，2’-H)，5.07(ddq，OCH(CH3)CH2CH2OH)，5.33(brdd，3-H)。
上述實施例得到的化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。
實施例1的中間體 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 實施例10 實施例11 實施例12
實施例13 實施例15 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例22 實施例23 實施例24 實施例25
實施例26 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 實施例32 實施例33 實施例34 實施例35的中間體 實施例35 實施例36 實施例37 實施例38
實施例39 實施例39 實施例40的中間體 實施例40 實施例41 實施例42 實施例43 實施例44 實施例45 實施例46
實施例47 實施例48 實施例49 實施例50 實施例51 實施例52 實施例53 實施例54 實施例55 實施例56 實施例57 實施例58
實施例59 實施例60 實施例61(2種立體異構(gòu)體的混合物) 實施例62(2種立體異構(gòu)體的混合物) 實施例63(2種立體異構(gòu)體的混合物) 實施例64 試驗例抗菌活性試驗參考日本化學(xué)療法學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)法(Chemotherapy、29卷、76～79頁、1981年)，對實施例19及25的化合物的體外抗菌活性進(jìn)行如下測定。另外，作為比較，對米歐卡霉素(MOM)的抗菌活性進(jìn)行同樣的測定。
關(guān)于溶解在甲醇中的使達(dá)到6400μg/ml的各受試藥溶液，用甲醇配制2倍階段稀釋液。將配制的各200μl受試藥溶液放入試驗盤中，將分別添加了5％馬無菌脫纖維血液、15μg/mlβ-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、2.5μg/ml氯化血紅素的測定敏感性用10ml瓊脂培養(yǎng)基分注后，混釋，制作含有受試藥的瓊脂平板。將配制的含有規(guī)定菌量的受試菌的一定量的測定敏感性用液體培養(yǎng)基，通過微型種植器(佐久間制作所)接種到含有受試藥的瓊脂平板上，接種后于37℃下培養(yǎng)約20小時。培養(yǎng)后，肉眼觀察平板上的受試菌有無發(fā)育，沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)育的最小濃度作為受試藥對各受試菌的最小抑制發(fā)育濃度(MIC)。結(jié)果如表1所示。
最小抑制發(fā)育濃度(MIC，μg/ml)

(注)使用培養(yǎng)基以敏感性盤用培養(yǎng)基-N“Nissui”作為基礎(chǔ)培養(yǎng)基的血液瓊脂培養(yǎng)基本發(fā)明的實施例19及25的化合物顯示優(yōu)于MOM的抗菌活性。另外，沒有特別舉例說明，本發(fā)明的發(fā)明人還確認(rèn)將柱晶白霉素類16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行化學(xué)修飾的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯也顯示優(yōu)良的抗菌活性。
試驗例2 肝臟均漿處理后的抗菌活性實施例19的化合物的小鼠肝臟均漿處理后的抗菌活性作了如下研究。另外，作為比較，對MOM的抗菌活性進(jìn)行了同樣的研究。摘取小鼠肝臟，加入磷酸緩沖劑，制作5％均漿。將50μl溶解在甲醇中的使達(dá)到150μg/ml的受試藥加入到1.45ml小鼠肝臟均漿中，于37℃下反應(yīng)。反應(yīng)開始時、10、20及40分鐘后取反應(yīng)液的一部分，添加一定量的乙腈溶液，作為測定受試藥濃度的生物鑒定用檢體。將該生物鑒定用檢體的一定量滲透到直徑8mm的紙盤后，置入混懸配制的使含有規(guī)定菌量的藤黃微球菌ATCC9341的瓊脂平板上，將平板于37℃下培養(yǎng)約20小時。培養(yǎng)后，用數(shù)字游標(biāo)測定紙盤周圍發(fā)現(xiàn)的藤黃微球菌ATCC9341的發(fā)育抑制圓徑。另外，關(guān)于用小鼠肝臟均漿稀釋配制的已知濃度的受試藥標(biāo)準(zhǔn)液也進(jìn)行同樣的處理。以標(biāo)準(zhǔn)液的濃度和發(fā)育抑制圓徑繪制的校正曲線為基礎(chǔ)，算出各時間的檢體中的殘存活性，與反應(yīng)開始時的抗菌活性進(jìn)行比較。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與反應(yīng)開始時比較，MOM反應(yīng)開始10、20及40分鐘時抗菌活性顯著降低。另一方面，實施例19的化合物，反應(yīng)開始后40分鐘時抗菌活性也完全沒有下降。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明提供的新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯及16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物具有優(yōu)良的抗菌活性，作為治療和/或預(yù)防各種微生物感染癥的藥物的有效成分有用。
另外，根據(jù)本發(fā)明，經(jīng)通式(III)表示的化合物，可以高收率且經(jīng)濟(jì)地制備通式(I)表示的新的15元環(huán)氮雜內(nèi)酯及通式(II)表示的新的16元環(huán)二氮雜內(nèi)酯衍生物等15～21元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示氫原子、氧原子、羥基或C2～C5的烷基羰氧基，這里，R2表示氫原子時，R3表示下述的基(a) (這里，R5及R6可以相同也可以不同，表示氫原子、可以被Ar基取代的C1～C10的烷基(Ar表示芳基或雜環(huán)基))，R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種時，R3表示氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基、C3～C10的鏈烯基羰基、C2～C10的炔基、Ar-A-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基、C3～C10的鏈烯基羰基或C2～C10的炔基)或Ar-(CH2)p-B-(CH2)q-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，p表示0～7的整數(shù)，q表示2～9的整數(shù)，p+q表示2～9的整數(shù)，B表示選自氧原子、硫原子或-NR7-的基，R7表示氫原子、可以被Ar基取代的C1～C8的烷基)，R2表示氧原子時，R3為W，且與R2一起，表示下述的基(b) (這里，W表示羰基或硫羰基)，R4表示氫原子或下述的基(c) (這里，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基)]。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為氫原子、氧原子、羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R2為氫原子時，R3為下述的基(a-1) (這里，R5為C1～C10的烷基，R6為可以被Ar基(Ar表示與上述相同的意思)取代的C1～C10的烷基)，或者R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基任一種時，R3為氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基或Ar-A-基(這里，Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，或者，R2為氧原子時，R3與R2一起，為下述的基(b-1) R4為氫原子或下述的基(c-1) (這里，R8為氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R9為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8及R9可以相同也可以不同，為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8為氫原子，R9為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為氫原子，R2為羥基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為基(c)，其中R8及R9可以相同也可以不同，為C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C2～C4的直鏈烷基羰基，R2為羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R3為可以被Ar基取代的C1～C10的烷基、可以被Ar基取代的C2～C10的烷基羰基、可以被Ar基取代的C2～C10的鏈烯基或可以被Ar基取代的C2～C10的炔基(這里，Ar表示與上述相同的意思)，R4為氫原子。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3為甲基、芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、3-苯基丙酰基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2-芐氧基苯基)丙基、3-(吡啶-4-基)丙基、N-甲基-N-(3-苯基丙基)氨基、3-(喹啉-4-基)丙基或3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基。
8.下述通式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示羥基或C2～C5的烷基羰氧基，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R10及R11可以相同也可以不同，表示氫原子、C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基、C2～C10的炔基或Ar-A-基(Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，根據(jù)情況，R10及R11可以與其所結(jié)合的氮原子及Z一起，形成6～7元的脂肪族雜環(huán)(這里，脂肪族雜環(huán)可以具有雙鍵)，Z表示單鍵、-(CH2)m-C6H4-(CH2)m-基(這里，m表示0或1的整數(shù)，芳環(huán)上的取代位置沒有特別限制)或-(CH2)n-基(n表示1～3的整數(shù))]。
9.權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R10及R11可以相同也可以不同，為氫原子、C1～C10的烷基或Ar-A-基(Ar表示與上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的鏈烯基或C2～C10的炔基)，Z為單鍵。
10.權(quán)利要求8～9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R10及R11均為甲基。
11.權(quán)利要求8～9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R10為甲基，R11為4-苯基丁基，或者R10為4-苯基丁基，R11為甲基。
12.下述通式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中，R1表示氫原子或C2～C4的直鏈烷基羰基，R2表示羥基、C2～C5的烷基羰氧基或下述的基(d) (這里，R14表示甲硅烷基系保護(hù)基或縮醛系保護(hù)基)，R8及R9可以相同也可以不同，表示氫原子、C2～C5的直鏈或支鏈烷基羰基，R12表示氫原子、C2～C5的直鏈烷基羰基、乙氧基乙基、甲硅烷基系保護(hù)基、芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基或4-硝基芐氧羰基，R13表示-CH(YR15)2基(這里，Y表示氧原子或硫原子，R15表示C1～C5的烷基)或下述的基(e) (這里，Y表示與上述相同的意思，n表示2～3的整數(shù))，X為甲?；?、羥甲基、R16SO2OCH2-基(R16表示甲基、三氟甲基或芳環(huán)上的1個氫原子可以被甲基、硝基、疊氮基取代的苯基、芐基、萘基)、鹵甲基或R13(R13表示與上述相同的意思)]。
13.權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X為甲?；?br> 14.權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X為羥甲基。
15.制備15～21元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯的方法，所述方法包括將權(quán)利要求12～14任一項所述的化合物環(huán)化的工序。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其用于制備權(quán)利要求1～11之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.含有權(quán)利要求1～11之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物。
18.權(quán)利要求17所述的藥物，其為抗菌劑。
19.包括將權(quán)利要求1～11任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量給予包括人在內(nèi)的動物的步驟的感染癥的治療方法。
20.權(quán)利要求1～11之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備權(quán)利要求17或18所述的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌活性的通式(I)表示的化合物或其鹽(R
文檔編號C07H17/08GK1639181SQ0380465
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月26日
發(fā)明者三浦知明, 栗原健一, 吉田卓史, 味戶慶一 申請人:明治制果株式會社