專利名稱：Hcv蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒活性的化合物，尤指一種丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎分為甲、乙、丙、丁、戊、己、庚等七種類型。丙型肝炎是比較常見的一種，是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引發(fā)的一種以肝臟為靶器官的傳染性疾病。在全球約有3%的人口感染丙型肝炎病毒，當前的治療策略主要是讓患者接受長達一年的干擾素α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療。而通常只有半數(shù)的患者能取得療效，并且這種治療的副作用是非常嚴重的，干擾素-α可引起類似流感樣癥狀、乏力、貧血和抑郁。丙型肝炎病毒(HCV)是一條長約9. 6kb的正鏈RNA，包括5丨非編碼區(qū)(5丨-UTR)、開放讀碼框架(ORF)以及3'非編碼區(qū)(3' -UTR)。ORF翻譯產(chǎn)生一條多肽鏈，它隨后被加工成至少10種不同的蛋白質(zhì)，其中包括一種殼(核心)蛋白，兩種包膜蛋白(El和E2)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。目前已有大約60個化合物(如Abbott公司研發(fā)的ABT-072、ABT-333、ABT-450等)進入臨床前及臨床研發(fā)階段，均被設(shè)計靶向HCV蛋白酶。例如由制藥巨頭默克(Merck)公司開發(fā)的藥物boceprevir和頂點制藥公司(Vertex)研發(fā)的藥物telaprevir被設(shè)計革巴向HCV病毒的NS3/4A絲氨酸蛋白酶。臨床實驗結(jié)果表明兩種藥物結(jié)合標準治療均可將丙型肝炎患者的治愈率提高到75%左右。雖然如此，這些藥物還僅僅是開端，研究人員正在致力于開發(fā)針對丙型肝炎病毒多個生物特征的藥物。聯(lián)合使用這些藥物將有望解決HCV的耐藥問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種具有通式(I)的抗病毒的化合物，或者其藥物上可接受的鹽或水合物，
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，當Z3與O連接時，RZ1、RZ2與其連接的碳原子共同形成一被Re、Rf、Rg、Rh取代的6元芳環(huán)，通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ia)所示
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，當Z1與O連接時，通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ibl)所示
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，當Z1與O連接時,通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ib2)所示
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其特征在于，Ar為被I個或多個Rto任意取代的6元芳基或者5 6元雜芳基；其中，Rto選自下列取代基組鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基酰胺基。
6.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，Rm為被I 3個Rm'取代的選自下列組中的取代基(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基-C ^ N、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)(C1-C6)烷基、和含有O 2個獨立地選自N、0、S雜原子的5 6元芳基或雜芳基；Rnw選自下列組中的取代基鹵素、可選擇性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-O-(C1-C6)烷基、雜芳基、-NH2、-NH(C「C4)燒基和-N(^C1-C4)燒基)2。
7.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于， R1,為被I個或多個R1"取代的選自下列組中的取代基=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C2烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烯基W1-C2烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基W1-C2烷基、C5-Cltl的雜芳基和(C5-Cltl的雜芳基)C1-C2燒基； R1"選自下列組中的取代基鹵素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C6)燒氧基、-NH2、-NH(C「C6)燒基和 _N((C「C6)燒基)2。
8.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R/為
9.如權(quán)利要求2或4所述的化合物，其特征在于，R1與R3共價連接形成C5的烷烴鏈。
10.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4為被I個或多個R/取代的C1-C10烷氧基甲?；?C1-C10烷基)-NHC0、(C1-C10烷基)2NC0、芳基、雜芳基或者3 7元的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷氧基取代的甲?；?； R4'選自下列組中的取代基鹵素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C6)燒氧基、-NH2、-NH(C「C6)燒基和 _N((C「C6)燒基)2、(C「C6)燒基-S02。
11.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4為
12.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，該化合物為
13.權(quán)利要求I所述的化合物在制備預(yù)防病毒感染或抗病毒的藥物中的用途，所述病毒優(yōu)選肝炎病毒，特別優(yōu)選丙型肝炎病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通式(I)的抗HCV的化合物，式(I)A為O、S、CH、NH或NR′，當O與Z3連接時，Z1為N或者CRZ1，Z2為CRZ2，當Z1與O連接時，Z2為CH，Z3為C-Ar；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為H、OH、鹵素或-Y1-Rm；A1為NH或CH2；R1′為烴基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烷基或雜芳基；A2為N、O或連接鍵；R1為氫，或者，R1與R3共價連接形成C5-C9飽和或不飽和的O或N取代烴鏈，R3為烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、環(huán)烴基取代的烴基等；R4為烷氧基-CO、烷基-NHCO、(烷基)2NCO或芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基取代的甲?；?br> 文檔編號C07K5/078GK102911254SQ20111022005
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者張所明 申請人:上海唐潤醫(yī)藥科技有限公司