專利名稱：一種制備羥鈷胺鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工領(lǐng)域，尤其是一種制備羥鈷胺鹽的方法。
背景技術(shù)：
羥鈷胺鹽包括羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽，它們是維生素B12系列產(chǎn)品，被收錄在歐洲藥典中，因其在體內(nèi)存留時(shí)間長，故被稱為長效B12，它是以鈷離子為中心的八面體結(jié)構(gòu)，羥鈷胺醋酸鹽的分子式為=C64H93CoN13O17P,分子量為1406 ；羥鈷胺鹽酸鹽的分子式為=C62H9tlCLCoN13O15P,分子量為1383，羥鈷胺硫酸鹽C124H18tlCo2N26O34P2S,分子量為2791。羥鈷胺鹽為暗紅色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，吸濕性強(qiáng)，屬于維生素類藥物，用于治療和預(yù)防維生素B12缺乏癥，治療周圍神經(jīng)病變及巨幼紅細(xì)胞貧血，大劑量注射可用于治療急性氰化鈉中毒，煙草毒弱視和Leber氏視神經(jīng)萎縮。目前，羥鈷胺鹽的生產(chǎn)方法主要有如下幾種。(1)以氰鈷胺為前體加入化學(xué)試劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，之后提取方法為溶媒法，即用苯酚-氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，將溶液用羥鈷胺鹽相應(yīng)的酸調(diào)PH使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥鈷胺鹽，后經(jīng)靜態(tài)結(jié)晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。溶媒法制備羥鈷胺鹽的工藝，由于其采用大量有機(jī)溶媒，工藝操作復(fù)雜，環(huán)境污染重，職業(yè)危害大，已不被采用。(2)采用的前體為氰鈷胺，反應(yīng)中加入例如偏亞硫酸鹽、氨基磺酸、亞硝酸鈉、冰醋酸等化學(xué)試劑，控制一定溫度反應(yīng)6 9h后得到羥鈷胺的反應(yīng)液，然后經(jīng)大孔樹脂柱吸附、 解析后，將溶液用羥鈷胺鹽相應(yīng)的酸調(diào)PH使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥鈷胺鹽，后經(jīng)靜態(tài)結(jié)晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。該工藝的缺點(diǎn)在于由于氰鈷胺為前體，其性質(zhì)穩(wěn)定，反應(yīng)中需加入4種以上的化學(xué)物質(zhì)促使反應(yīng)完成，同時(shí)在反應(yīng)中須嚴(yán)格控制溫度、PH,因此，反應(yīng)不易控制，且產(chǎn)物較復(fù)雜。同時(shí)由于化學(xué)試劑的過量加入，其殘留物或同系物的產(chǎn)生給后序提取增加了難度，同時(shí)更為嚴(yán)重的是反應(yīng)時(shí)由氰鈷胺脫離下的氰根需在反應(yīng)或后續(xù)提取中完全去除，職業(yè)防護(hù)要求嚴(yán)格；另外，在提取工藝中缺乏展層工藝，大孔樹脂的作用僅是用于濃縮產(chǎn)品，因此，產(chǎn)品純度較低。同時(shí)，該工藝的缺點(diǎn)還在于由于反應(yīng)中加入冰醋酸保證反應(yīng)的PH，因此在反應(yīng)時(shí)已生成部分羥鈷胺醋酸鹽，而在制備羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽等其它鹽的形式時(shí)，需在結(jié)晶原液中加入相應(yīng)的酸進(jìn)行二次轉(zhuǎn)化，不但工藝長，而且由于轉(zhuǎn)化不徹底，羥鈷胺醋酸鹽又成為雜質(zhì)，且后續(xù)除雜僅有結(jié)晶一步工藝，因此，產(chǎn)品雜質(zhì)高，目前， 歐洲藥典規(guī)定的指標(biāo)為含量> 96 102%，有關(guān)物質(zhì)< 5%。另外，由于結(jié)晶采用靜態(tài)結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間長，在Mh以上。上述工藝的操作難度大，生產(chǎn)周期長，收率較低，產(chǎn)品雜質(zhì)較高，產(chǎn)廢量較大，環(huán)保投入較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制備羥鈷胺鹽的方法，操作簡單，穩(wěn)定性高， 對環(huán)境友好，能夠極大的提高產(chǎn)品的收率和純度，同時(shí)降低生產(chǎn)成本。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下。
一種制備羥鈷胺鹽的方法，其步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調(diào)PH為3. 0 5. 0，得到待反應(yīng)液；B、攪拌狀態(tài)下，經(jīng)強(qiáng)光照射，使甲鈷胺轉(zhuǎn)化為羥鈷胺鹽，得到反應(yīng)液；C、反應(yīng)液經(jīng)大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析后得到結(jié)晶原液；D、攪拌狀態(tài)下，向結(jié)晶原液中加入丙酮，動(dòng)態(tài)結(jié)晶1 池后，靜置4 證，抽濾、洗滌、干燥，得到羥鈷胺鹽成品。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟A中控制待反應(yīng)液的濃度為1500 5000μ g/ml。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟A中調(diào)PH所用的酸為3 10%的鹽酸或 10 30 %的醋酸或3 7 %的硫酸。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟B中強(qiáng)光照射采用可見光光源，光照強(qiáng)度為 12000 40000LX。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟C中所述的展層劑為3 10%丙酮水溶液； 所述的解析劑為30 50%的丙酮水溶液。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟D中動(dòng)態(tài)結(jié)晶時(shí)的機(jī)械攪拌轉(zhuǎn)速為30 70rpmo本發(fā)明中，所述羥鈷胺鹽為羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺硫酸鹽。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明采用甲鈷胺為反應(yīng)的前體，在反應(yīng)液中加入醋酸、鹽酸或硫酸，采用光反應(yīng)工藝，在樹脂操作中加入展層工藝，結(jié)晶采用動(dòng)、靜態(tài)相結(jié)合的方法，與原工藝相比改變了反應(yīng)前體、反應(yīng)類型、轉(zhuǎn)化為鹽的反應(yīng)點(diǎn)、結(jié)晶方式，極大的提高了產(chǎn)品的收率和純度，同時(shí)降低了生產(chǎn)成本；其具體有益效果列舉如下①由于采用了以甲鈷胺為前體的光解反應(yīng)工藝，反應(yīng)中不加入其它化學(xué)試劑，反應(yīng)液成分簡單，反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物的含量>98%，降低了分離提純的難度；②由于采用了對光不穩(wěn)定的甲鈷胺替代穩(wěn)定的氰鈷胺作為前體的化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品收率>98% ；③由于在反應(yīng)開始時(shí)即加入對應(yīng)的酸生成相應(yīng)的羥鈷胺鹽，將原工藝的二次反應(yīng)在光解反應(yīng)一步完成；④在提取工藝中增加展層操作，實(shí)現(xiàn)了羥鈷胺鹽與同系物的分離，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)；⑤由于采用了動(dòng)、靜態(tài)結(jié)晶相結(jié)合的結(jié)晶方式，結(jié)晶時(shí)間由原有的24h縮短至4 他，縮短了生產(chǎn)周期；⑥由于采用了甲鈷胺為前體的光解反應(yīng)工藝，替代了以氰鈷胺為前體同時(shí)加入多種化學(xué)試劑的合成工藝，不僅反應(yīng)產(chǎn)物成分簡單，便于提取，而且產(chǎn)廢量小，大大降低了三廢的排放，降低了環(huán)保的治理費(fèi)用，降低了生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。本發(fā)明所使用的各種原料及各項(xiàng)設(shè)備均為常規(guī)市售產(chǎn)品，均能夠通過市場購買直接獲得。實(shí)施例1 羥鈷胺醋酸鹽的制備
將2. 4Kg甲鈷胺配制成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用20%的醋酸調(diào)節(jié)PH為3. 18， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應(yīng)液中羥鈷胺醋酸鹽的含量為98. 3 %，將反應(yīng)液吸附于苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗后用450L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展層，展層速度為100L/h，當(dāng)出口顏色由淺紅色變至無色時(shí)，將350L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱進(jìn)行解析，收集紅色的結(jié)晶原液，開啟攪拌，向結(jié)晶原液中加入600L密度為0.810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾后得到羥鈷胺醋酸鹽2. 39Kg，產(chǎn)品收率為99. 6%，含量為98. 22%，有關(guān)物質(zhì)為1. 20%。實(shí)施例2 羥鈷胺鹽酸鹽的制備將2. 4Kg甲鈷胺配制成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用7%的鹽酸調(diào)節(jié)PH為3. 21， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應(yīng)液中羥鈷胺鹽酸鹽的含量為98. 4%，將反應(yīng)液吸附于苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗后用430L丙酮水溶液(其中丙酮水=6 94)展層，展層速度為100L/h，當(dāng)出口顏色由淺紅色變至無色時(shí)，將370L 50%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱，收集紅色的結(jié)晶原液，開啟攪拌，向結(jié)晶原液中加入600L密度為0. 810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾后得到羥鈷胺鹽酸鹽2. 37Kg，產(chǎn)品收率為98. 8%，含量為98. 60%，有關(guān)物質(zhì)為1. 71%。實(shí)施例3 羥鈷胺硫酸鹽的制備將2. 4Kg甲鈷胺配制成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用20%的硫酸調(diào)節(jié)PH為3. 20， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應(yīng)液中羥鈷胺硫酸鹽的含量為98.2%，將反應(yīng)液吸附于苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗后用400L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展層，展層速度為100L/h，當(dāng)出口顏色由淺紅色變至無色時(shí)，將340L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱，收集紅色的結(jié)晶原液，開啟攪拌，向結(jié)晶原液中加入^OL密度為0. 810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾后得到羥鈷胺硫酸鹽2. 36Kg，產(chǎn)品收率為98. 3%，含量為98. 51%，有關(guān)物質(zhì)為1. 53%。上述描述僅作為本發(fā)明可實(shí)施的技術(shù)方案提出，不作為對其技術(shù)方案本身的單一限制條件。
權(quán)利要求
1.一種制備羥鈷胺鹽的方法，其特征步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調(diào)PH為3.0 5. 0，得到待反應(yīng)液；B、攪拌狀態(tài)下，經(jīng)強(qiáng)光照射，使甲鈷胺轉(zhuǎn)化為羥鈷胺鹽，得到反應(yīng)液；C、反應(yīng)液經(jīng)大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析后得到結(jié)晶原液；D、攪拌狀態(tài)下，向結(jié)晶原液中加入丙酮，動(dòng)態(tài)結(jié)晶1 池后，靜置4 證，抽濾、洗滌、 干燥，得到羥鈷胺鹽成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于步驟A中控制待反應(yīng)液的濃度為1500 5000 μ g/mL·
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于步驟A中調(diào)PH所用的酸為3 10%的鹽酸或10 30%的醋酸或3 7%的硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于步驟B中強(qiáng)光照射采用可見光光源，光照強(qiáng)度為12000 40000LX。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于步驟C中所述的展層劑為3 10%丙酮水溶液；所述的解析劑為30 50%的丙酮水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于步驟D中動(dòng)態(tài)結(jié)晶時(shí)的機(jī)械攪拌轉(zhuǎn)速為30 70rpm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羥鈷胺鹽的方法，其特征在于所述羥鈷胺鹽為羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺硫酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備羥鈷胺鹽的方法，其步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調(diào)pH為3.0～5.0，得到待反應(yīng)液；B、攪拌狀態(tài)下，經(jīng)強(qiáng)光照射，使甲鈷胺轉(zhuǎn)化為羥鈷胺鹽，得到反應(yīng)液；C、反應(yīng)液經(jīng)大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析后得到結(jié)晶原液；D、攪拌狀態(tài)下，向結(jié)晶原液中加入丙酮，動(dòng)態(tài)結(jié)晶1～2h后，靜置4～5h，抽濾、洗滌、干燥，得到羥鈷胺鹽成品。本發(fā)明操作簡單，穩(wěn)定性高，對環(huán)境友好，能夠極大的提高產(chǎn)品的收率和純度，同時(shí)降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C53/10GK102351933SQ20111020772
公開日2012年2月15日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者張拴兵, 王玉鋒 申請人:河北玉星生物工程有限公司