專(zhuān)利名稱(chēng)：獲得高純度17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，Ν_ 二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮粗品獲得高純度17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，Ν_ 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮的方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
化合物17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4，9_ 二烯-3，20-二酮，通用名Ulipristal acetate，具有下式
2010年8月13日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)商品名為埃拉(Ella)的新分子實(shí)體緊急避孕片，其藥品名稱(chēng)為Ulipristal acetate，為一種醋酸鹽。該緊急避孕藥片可在未采取措施的房事后120 h內(nèi)(5 d)服用。埃拉是黃體酮受體阻斷劑/拮抗劑，其主要作用是抑制或延遲女性排卵。2010年6月，F(xiàn)DA的生殖與健康專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)(Advisory Committee for Reproductive Health Drugs)討論了該藥。該委員會(huì)成員一致投票同意批準(zhǔn)埃拉的上市申請(qǐng)，專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)認(rèn)為作為緊急避孕藥，埃拉的上市申請(qǐng)?zhí)峁┝肆钊诵欧挠行宰C據(jù)和充分的安全性信息。埃拉的制藥商為法國(guó)HRA Wiarma公司，2009年5 月，該產(chǎn)品在歐洲以品牌名稱(chēng)EllaOne上市。根據(jù)本產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)，已懷孕和哺乳期婦女不應(yīng)該使用。埃拉的活性成份為Ulipristal acetate，埃拉為一種孕激素激動(dòng)劑/拮抗劑，適用于無(wú)保護(hù)措施性交后或已知或懷疑避孕失敗的妊娠預(yù)防。所述化合物以及它的說(shuō)的方法在美國(guó)專(zhuān)利4%4490中。另一種合成Ulipristal acetate的方法在美國(guó)專(zhuān)利5擬擬62中，其純化的方法比較復(fù)雜，從該專(zhuān)利中可以發(fā)現(xiàn)合成 Ulipristal acetate的每一步均涉及到純化過(guò)程，雖然有的操作收率比較高，但是總的收率比較低，操作比較復(fù)雜，而且也提高了工業(yè)化的成本。WO 2004078708A2提到了另一合成方法，終產(chǎn)品的純化用到了柱濾的方法，而且也涉及到的每一步都有純化的過(guò)程。美國(guó)專(zhuān)利 2009187032A1提到了 Ulipristal acetate又一合成方法，同樣每一步都涉及有純化的過(guò)程。綜上所述，現(xiàn)有的合成方法，每一步都有純化的過(guò)程，操作復(fù)雜，最后得到的產(chǎn)品描述為黃色或淡黃色的固體，根據(jù)CN1753905A的描述，黃色的存在主要是酚類(lèi)雜質(zhì)。 CN1753905A中，對(duì)黃色雜質(zhì)的去除主要是通過(guò)形成Ulipristal acetate異丙醇溶劑化物， 并進(jìn)一步重結(jié)晶該異丙醇溶劑化物得到白色的Ulipristal acetate.
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，合成Ulipristal acetate，如果每一步均無(wú)需純化，直接用作下一步反應(yīng)，最后得到Ulipristal acetate粗品是油狀物，再按前面所述專(zhuān)利的純化操作，無(wú)法得到高純度的Ulipristal acetate.但是本發(fā)明，在這種情況下是能夠得到白色高純度的 Ulipristal acetate。本發(fā)明提供Ulipristal acetate的合成過(guò)程中，每一步無(wú)需純化，最后能夠得到高純度的Ulipristal acetate.所以本發(fā)明能夠大幅度提高合成Ulipristal acetate的總收率，純度，以及工業(yè)化的生產(chǎn)成本，使操作更為簡(jiǎn)單。因此，本發(fā)明涉及17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，N-二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮的一種純化方法，17 α -乙酰氧基-11 β - (4_N，N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮粗品通過(guò)初步純化得到較純的17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固體，并通過(guò)重結(jié)晶得到高純度的17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20-二酮。所以17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν, N-二甲氨基苯基)-19_去甲孕甾_4，9-二烯-3，20-二酮粗品在合適溶劑體系中生成較純的Ulipristal acetate固體是其關(guān)鍵步馬聚ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種獲得高純度Ulipristal acetate的方法，該方法包括，將 Ulipristal acetate粗品在合適的溶劑系統(tǒng)，例如二氧六環(huán)/正己烷體系中生成較純的 Ulipristal acetate固體，該操作是合成高純度Ulipristal acetate的關(guān)鍵步驟。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供獲得高純度Ulipristal acetate的方法包括
a)所得17α-乙酰氧基-11 β - (4_N，N-二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮粗品在合適的溶劑體系中生成較純17 α -乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固體；
b)分離17α-乙酰氧基-11β - (4-Ν，Ν-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮固體；
c)將所得固體再進(jìn)行重結(jié)晶。Ulipristal acetate粗品可以通過(guò)本領(lǐng)域所有已知的方法(例如US4954490、 US5929262以及W09630390A2)來(lái)合成。合成過(guò)程中每一步無(wú)需純化，直到最后得到 Ulipristal acetate粗品油狀物。將該油狀物在合適的溶劑中生成較純的Ulipristal acetate固體。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，包括在二氧六環(huán)/正己烷體系回流溶解 Ulipristal acetate粗品，再讓溶液冷卻至有固體析出的任意溫度，其生成的固體即為較純的Ulipristal acetate固體。Ulipristal acetate固體的分離可用任意常規(guī)的分離方法，在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾的方法分離。分離的Ulipristal acetate固體 HPLC測(cè)得其純度為99%。將所得較純的Ulipristal acetate固體再進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶的方法可以通過(guò)任意常規(guī)的方法進(jìn)行。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，重結(jié)晶的溶劑為甲醇/水，得到的固體純度 HPLC測(cè)得為99. 78%，單個(gè)最大雜質(zhì)0. 05%。下面的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但是一定不認(rèn)為這些實(shí)施例限制了本發(fā)明。實(shí)施例1 獲得較純17 α-乙酰氧基-11 β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮固體
將20g 17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮粗品油狀物置于圓底燒瓶中，于20°C和100°C之間溫度下，加入二氧六環(huán)/ 正己烷(二氧六環(huán)/正己烷體積比為0. 01-50 1之間)，攪拌，冷卻析出固體，過(guò)濾得到15g 類(lèi)白色較純的17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮，HPLC測(cè)得純度為99%。 實(shí)施例2獲得高純度17 α-乙酰氧基-11 β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固體
將15g較純的17 α-乙酰氧基-11 β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮固體，用甲醇/水(甲醇/水體積比為0. 1到15之間)于20°C到回流之間溫度下攪拌溶解，冷卻析出固體，過(guò)濾，得到13. 5g白色的17 α-乙酰氧基-11 β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮。HPLC測(cè)得純度為99. 78%，單個(gè)最大雜質(zhì)為0. 05%.
權(quán)利要求
1.一種獲得高純度17α-乙酰氧基-11β- (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮的方法，其特征在于a)所得17α-乙酰氧基-11 β - (4_N，N-二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮粗品在合適的溶劑體系中生成較純17 α -乙酰氧基-11 β - (4-N, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固體；b)分離17α-乙酰氧基-11β - (4-Ν，Ν-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮固體；c)將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1(a)的方法，其特征在于合適的溶劑主要是醚類(lèi)與烴類(lèi)溶劑，并且所用醚與烴類(lèi)可以為單一組分的體系，也可為含有醚類(lèi)或者烴類(lèi)的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1(a)的方法，其特征在于所述的醚類(lèi)包括所有的醚，烴類(lèi)包括烷烴、 烯烴、炔烴、芳香烴等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1(a)的方法，其特征在于所述醚類(lèi)優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、 異丙醚、甲基異丁基醚、叔丁基醚、甲基乙基醚等以及由它們組成的混合物，烴類(lèi)優(yōu)選石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯等以及由它們組成的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述溶劑以含有二氧六環(huán)、正己烷的混合體系為最優(yōu)溶劑體系。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述溶劑中二氧六環(huán)與正己烷的比例為 0. 01-50:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所選溫度包含-80°C至回流之間的溫度。
8.根據(jù)權(quán)利要求1(b)的方法，其特征在于分離17α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，Ν_ 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固體的方法主要是過(guò)濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1(c)的方法，其特征在于將得到的固體用重結(jié)晶的方式進(jìn)行再純化。
10.根據(jù)權(quán)利要求1(c)的方法，其特征在于重結(jié)晶的次數(shù)可為一次或多次；重結(jié)晶的溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、水等組成的一種或多種溶劑。
全文摘要
本發(fā)明方法主要包括a)所得17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合適的溶劑體系中生成較純17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固體；b)分離17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固體；c)以及將所得固體重結(jié)晶。該化合物作為一種新型口服緊急避孕藥，不僅能在婦女無(wú)保護(hù)性交后長(zhǎng)達(dá)120h內(nèi)用藥，且緊急避孕效力不會(huì)隨用藥時(shí)間延遲而下降，同時(shí)安全性和耐受性均很好。
文檔編號(hào)C07J7/00GK102295674SQ20111019728
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者余永國(guó), 吳勇, 李曉岑, 海俐, 石浙秦 申請(qǐng)人:四川大學(xué)