專利名稱：1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4-二酮作為parp抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4- 二酮，及其作為治療上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，和抗癌藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向目標(biāo)蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是對應(yīng)DNA損傷修復(fù)DNA過程的重要組成部分。這個(gè)過程對保持DNA及染色體的完整和穩(wěn)定至關(guān)重要，是保證哺乳類細(xì)胞存活的重要保障。細(xì)胞內(nèi)的絕大多數(shù)ADP-核糖聚合活力是由PARP-I催化而成，雖然PARP-2和其他亞型也有這種功能。敲除PARP-I的小鼠不具備單鏈DNA損傷修復(fù)功能(Krishnakumar and Kraus,2010,Molecular Cell 39:8)。同時(shí)，缺失DNA同源重組功能的BRCAl或BRCA2缺失型癌細(xì) 胞在抑制ADP-核糖聚合活力的條件下對包括含鉬類化療藥物，DNA甲基化類抗癌化療藥物和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類等導(dǎo)致DNA損傷的抗癌化療藥物，或放射治療格外敏感。臨床二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示PARP-I抑制劑olaparib (AZD2281)用于治療晚期乳腺癌是有效的，證明了這一思路的可行性(Andrew Tutt et al. , 2009, J. Clin. Oncol 27 :18s ;Andrew Tutt etal. , 2010Lancet 376 :235 ;R. A. Dent et al.，2010J. Clin. Oncol. 28 :15s)。這一系列科學(xué)和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示PARP-I抑制劑能用作抗癌藥物有效地治療多種癌癥。用PARP-I抑制劑來治療癌癥主要基于兩種機(jī)制。其一，由于快速增長的癌癥細(xì)胞DNA復(fù)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于緩慢生長的正常細(xì)胞，能造成DNA損傷的藥物會有選擇地對癌細(xì)胞造成死亡。但由于DNA修復(fù)酶的存在，這類藥物的藥性不能充分發(fā)揮。因此PARP-I抑制劑與常用的DNA損傷類化療抗癌藥物結(jié)合使用，由于其對DNA修復(fù)的抑制，極大地放大了 DNA損傷類抗癌藥物，比如替莫唑胺(temozolamide)的藥性從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。其二，對DNA修復(fù)有缺陷的癌細(xì)胞，比如BRCAl或BRCA2缺失的三重陰性乳腺癌等癌細(xì)胞，PARP-I抑制劑能獨(dú)立地作為抗癌藥物，直接殺死這些細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)大約10-15%的乳腺癌都有家族史遺傳的因素。其中由于BRCAl或BRCA2-基因突變而引起的乳腺癌又占所有遺傳性乳腺癌的15-20%。PARP-I參與DNA修復(fù)，由PARP-I抑制劑抑制DNA的修復(fù)可用于有選擇地有效地治療包括三重陰性乳腺癌在內(nèi)的有遺傳性DNA修復(fù)缺陷的癌癥。另外PARP-I抑制劑也可能用于治療其他細(xì)胞壞死性疾病，例如中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等(Akinori Iwashita et al.，2004J. Pharmacol. Exp. Thera. 310 :425)。PARP-I抑制劑的活性可用PARP-I酶測定。同時(shí)，因?yàn)镻ARP-I抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如MMS對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，PARP-I抑制劑的活性也可用DNA損傷類抗癌藥對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)MTT法測定。已知許多抗癌藥物可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡機(jī)制包括一系列蛋白水解酶的激活使細(xì)胞進(jìn)入可逆和不可逆的凋亡狀態(tài)。涉及細(xì)胞凋亡最主要的一組蛋白水解酶是Caspases。Caspases通常以沒有活性的酶原狀態(tài)存在于細(xì)胞內(nèi)。Caspases是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它們的共同點(diǎn)是特異地水解天冬氨酸殘基后的肽鍵。其中caspase-3,-6和_7是關(guān)鍵的caspases，它們能切割多種細(xì)胞中的蛋白質(zhì)底物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)的caspase活性可采用熒光標(biāo)記的底物來測量。因?yàn)镻ARP-I抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如MMS的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，PARP-I抑制劑的活性也可用DNA損傷類化療抗癌藥物在癌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)的caspase活力實(shí)驗(yàn)來測定。JP2007137818公開8-羥基喹唑啉-2，4-二酮衍生物作為PARP抑制劑。其中X=(CH2)n ；n = 1-4 ；Y = H，NR1R2，1,2,3,4-四氫異喹啉基，八氫異喹啉基，吡啶基，芐基等。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其可藥用鹽或前藥
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R5和R6是氫，Ar為可被取代的苯基或吡啶基。
3.式II的化合物，或其可藥用鹽或前藥
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R8為取代的羰基。
5.式III的化合物，或其可藥用鹽或前藥
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R12是可被取代的氨基，可被取代的芳基、可被取代的碳環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基、或可被取代的雜芳基。
7.權(quán)利要求1，3和5的化合物，其中所述化合物選自 1-(3-甲氧基羰基芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-甲酸芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-環(huán)己基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；1-(3_(4-([1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6基)哌嗪_1_羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-乙基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-氯苯甲酰)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-溴苯甲酰)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-環(huán)戊基羰基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-環(huán)丙基羰基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-乙基磺酰哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-甲基羰基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-苯基哌啶-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；、 I-(3-(4-苯基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(4-氟-3-(4-環(huán)戊基羰基哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；、I-(4-氟-3-(4-(卩比啶-2-基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-羰基)芐基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 或其可藥用鹽或前藥。
8.權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療PARP介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述疾病是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀耽癌、慢性拉細(xì)胞白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌癥、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、 子宮頸增生癥、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌或前列腺癌。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述藥物還包括至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述抗癌藥物選自下組白消安、馬法蘭，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C，博萊霉素，卡鉬，喜樹堿、伊立替康，托泊替康，阿霉素，表阿霉素，阿克拉霉素，米托蒽醌，elliptinium,銘托泊普，5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮，甲氛蝶吟，5-氟-2’ -去氧尿苷、氟達(dá)拉濱，nelarabine、ara_C、硫鳥嗓吟，pralatrexate、培美曲塞、輕基脲,硫代鳥嘌呤，秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇，伊沙匹隆、cabazitaxel,多西他賽，campath,Panitumumab、Ofatumumab, Avastin、赫賽汀，Rituxan, imatinib、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適，依維莫司，伏立諾他，romidepsin,他莫昔芬,來曲唑、氟維司群、mitoguazone,奧曲肽,視黃酸,舭霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
12.權(quán)利要求9的用途，其中所述藥物與放射治療聯(lián)用。
13.一種藥用組合物，包括權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的化合物與可藥用載體。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物白消安、馬法蘭，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C，博萊霉素，卡鉬，喜樹堿、伊立替康和托泊替康，阿霉素，表阿霉素，阿克拉霉素，米托蒽醌，elliptinium，銘托泊普，5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮，甲氛蝶吟，5-氟-2’-去氧尿苷、氟達(dá)拉濱，nelarabine、ara-C、硫鳥嗓吟，pralatrexate、培美曲塞、輕基脲,硫代鳥嘌呤，秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇，伊沙匹隆、cabaz itaxeI，多西他賽，campath, Panitumumab、Ofatumumab, Avastin、赫賽汀，Rituxan, imatinib、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適，依維莫司，伏立諾他，romidepsin,他莫昔芬,來曲唑、氟維司群、mitoguazone,奧曲肽,視黃酸,舭霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎的1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4-二酮由式I所示其中Ar，R1-R6為本文所定義。式I的化合物是PARP抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由PARP活性異常而導(dǎo)致的疾病，例如癌癥。
文檔編號C07D487/04GK102731416SQ20111008247
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者劉麗軍, 吳利珍, 江洋珍, 王國相, 田野, 董海軍, 蔡遂雄, 許慶兵, 鮑慶立 申請人:南京英派藥業(yè)有限公司