專利名稱:3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及通式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇
其中R1和R2彼此獨立地代表C1-6烷基,或者R1和R2一起代表一個(CH2)2-6環(huán),該環(huán)也可以被苯基取代,R3代表C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、環(huán)系中任選含有雜原子和芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,或是式XII的取代的C1-3烷基苯基,
R4和R5彼此獨立地代表C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基,或者R4和R5一起形成一個(CH2)3-6環(huán)或CH2CH2OCH2CH2環(huán),R6至R8彼此獨立地代表H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、OCF3、OR14、NR15R16、SR14、苯基、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、CN、COOR14、CONR15R16,或者R6和R7一起形成一個OCH2O、OCH2CH2O、CH=CHO、CH=C(CH3)O或(CH2)環(huán),其中R14代表C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,R15和R16彼此獨立地代表H、C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,A代表在環(huán)系中可任選含有雜原子和/或可任選被取代的芳基,本發(fā)明還涉及它們的堿形式或生理上相容酸的鹽形式的非對映體或?qū)τ丑w,以及它們的制備和作為藥物的應(yīng)用,但1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇、它的堿形式的非對映體或?qū)τ丑w及其與甲基碘的反應(yīng)產(chǎn)物不包括在內(nèi)。
慢性和非慢性疼痛的治療在醫(yī)學(xué)中十分重要,因為疼痛是臨床實踐中遇到的基本癥狀之一。目前,在世界范圍內(nèi)都需要另外的高度有效的疼痛療法,而不只是鴉片類物質(zhì)。近來在應(yīng)用止痛藥和傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域出現(xiàn)了大量科學(xué)文章,證明了對于慢性和非慢性疼痛進行對患者無害的和靶向的治療的急切需要,這種治療意味著對患者疼痛的成功和令人滿意的控制。
常規(guī)的類鴉片物質(zhì),例如嗎啡,在治療嚴重和極嚴重的疼痛方面十分有效。但其應(yīng)用受到公知的副作用的限制,例如呼吸阻抑、嘔吐、鎮(zhèn)靜作用、便秘、上癮、依賴性和產(chǎn)生耐性等。因此,只有在遵守特別的安全預(yù)防措施(例如特殊的管理規(guī)定)下才能長期或以較高劑量服用(Goodman,Gilman,治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis ofTherapeutics),Pergamon Press,New York,1990)。另外,它們對某些疼痛,特別是神經(jīng)病痛的情形,不太有效。
構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的目標是提供一類新型結(jié)構(gòu)的適合治療疼痛的止痛有效物質(zhì)。本發(fā)明的另一目標是提供活性試劑,它們還適合作為局部麻醉和/或抗心律失常藥物和/或止吐和/或親神經(jīng)組織藥物,和/或用于心血管病癥和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精、麻醉藥、藥物依賴性和/或炎癥的治療/療法。通常,這些物質(zhì)也適合用于治療抑郁和/或改進警覺性及專注性,以及改善性欲。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),通式I這類化合物的特點是具有顯著的止痛作用。另外,通式I化合物顯示出對于鈉通道的結(jié)合位2(BTX結(jié)合)、L-型鈣通道的苯并硫氮雜和苯基烷基胺結(jié)合位(硫氮酮和維拉帕米結(jié)合)的明顯的親合性,以及抑制突觸小體去甲腎上腺素的攝取(NA攝取抑制)。因此,通式I這類化合物也適合用來作為局部麻醉和/或抗心律不齊和/或止吐和/或親神經(jīng)組織藥物,和/或用于心血管病癥和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精、麻醉藥、藥物依賴性以及/或炎癥的治療/療法。通常,式I這類化合物也適合用來改善警覺性和專注性,以及/或改善性欲和/或用于治療抑郁。
因此,本發(fā)明涉及式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇類,
其中基團R1至R5和A具有上述含義,本發(fā)明還涉及它們的堿形式或生理相容酸的鹽形式的相應(yīng)的非對映體或?qū)τ丑w,但1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇、它的堿形式的非對映體和對映體及其與甲基碘的反應(yīng)產(chǎn)物除外。
優(yōu)選通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)2-6環(huán),特別是(CH2)4環(huán),它可任選地被苯基取代,R3至R5和A具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R1、R2、R4和R5以及A具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R1、R2、R4和R5及A具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中A代表式XI的取代苯基
其中R9至R13彼此獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR14、NO2,或者R9與R10或R10與R11一起形成一個OCH2O或OCH2CH2O環(huán),R14代表C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,或者A代表一個未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃,基團R1至R5具有對通式I所定義的含義。
同樣優(yōu)選通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)2-6環(huán),特別是(CH2)4環(huán),該環(huán)可任選地被苯基取代,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5和A具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)2-6環(huán),特別是(CH2)4環(huán),它可任選地被苯基取代,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有R6至R8取代基的芳基,R4和R5及A具有通式I的定義的含義,或者通式I化合物中R1和R2一起形成一個可任選被苯基取代的(CH2)4環(huán),A代表選自式XI的取代苯基、取代或未取代的噻吩、未取代或取代的呋喃的一個基團,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R1和R2一起形成一個可任選被苯基取代的(CH2)4環(huán),A代表選自式XI的取代苯基、未取代或取代的噻吩或未取代或取代的呋喃的一個基團,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有通式I定義的含義。
同樣優(yōu)選的通式I化合物中,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的噻吩,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的噻吩,R3代表環(huán)系中任選含有雜原子和芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有通式I定義的含義,或者通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的呋喃,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有通式I定義的含義。
通式I化合物中R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的呋喃,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4和R5具有通式I定義的含義。
進一步優(yōu)選的化合物包括2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-對甲苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-苯并[1,3 ]二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽
(+)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽(-)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯-4-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,4-二氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽
1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(3,4-二氯苯基)(二甲基氨基甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)二環(huán)己基-1-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽
1-(2,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,5-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯-6-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,3-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1,5-二苯基戊-3-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯芐基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基[-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-{二甲基氨基-[2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]甲基}芐腈及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯甲酸甲酯及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺?;交?環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基五氟苯基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽3-(4-叔丁基芐基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物也包括作為堿形式或生理相容酸的鹽形式的非對映體或?qū)τ丑w的通式I化合物。
在本發(fā)明的一項特殊實施方案中,包括放棄要求的化合物在內(nèi)的本發(fā)明化合物是以非等摩爾量對映體混合物的形式在藥物中作為活性物使用,任選地與其它活性物一起使用。在這種情形,一種對映體的比例優(yōu)選為5-45%重量。
“C1-6烷基”在本發(fā)明范圍內(nèi)代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。作為實例可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
“C3-7環(huán)烷基”在本發(fā)明范圍內(nèi)代表總計有3-7個碳原子的飽和環(huán)狀烴或者包含飽和環(huán)狀烴的直鏈或支鏈烷基。作為實例可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-環(huán)丙基乙基.2-環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
“芳基”在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選代表芳香環(huán)系,可任選地被單取代或雙取代,并可任選地在環(huán)系中含有雜原子。芳基優(yōu)選是被基團R9至R13單取代或雙取代。優(yōu)選的5 或6-元不飽和雜環(huán)化合物可任選地與其它環(huán)縮合并任選地被單取代或多取代,在其環(huán)系中可含有一或二個雜原子,例如氮、氧和/或硫。
作為實例,可以舉出以下雜芳基化合物呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、2,3-二氮雜萘或1,3-二氮雜萘。
另外,制備通式I化合物的方法也是本發(fā)明的目標。
用于制備通式I化合物的方法(但1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及其非對映體和對映體除外)的特征在于,使式II的Mannich堿與合適的親核化合物,優(yōu)選與有機金屬化合物R3Y在-70℃和+110℃之間的溫度下反應(yīng),其中Y代表MgCl、MgBr、MgI或Li
式II的Mannich堿與其中Y代表MgCl、MgBr或MgI的Grignard化合物R3Y,或與有機鋰化合物R3Li的轉(zhuǎn)化反應(yīng),可以在脂族醚(例如乙醚和/或四氫呋喃)、烴(例如己烷或甲苯)或烴與脂族醚的混合物中于-70℃~+110℃下進行。Grignard化合物R3Y可以在加或不加夾帶劑(優(yōu)選1,2-二溴甲烷)的情況下制備?;蛘呤牵甲錑rignard化合物R3Y可以通過芳族碘化物R3I與有機鎂化合物(例如異丙基氯化鎂或二異丙基鎂)進行碘-鎂交換得到。有機鋰化合物R3Li可以由有機鹵化物R3Z與例如正丁基鋰/己烷溶液進行鹵素-鋰交換反應(yīng)得到,其中Z代表Cl、Br或I。
在式II的Mannich堿與有機金屬化合物R3Y反應(yīng)時,依賴于反應(yīng)條件,優(yōu)選得到具有式Ia相關(guān)構(gòu)型的叔醇,其中當R1和R2形成環(huán)系時,氨基芳基甲基基團是以相對于羥基成順式位置排列。在開鏈體系中,得到類似的有關(guān)立體化學(xué)結(jié)構(gòu),其特征為反式。通式I化合物及其鹽,例如鹽酸鹽,可以通過柱色譜分離或結(jié)晶得到非對映異構(gòu)體的純形式。
式II的Mannich堿可以通過使式III的烯胺與式IV的亞銨鹽反應(yīng)得到,其中Y代表例如Cl-、AlCl4-、Br-或I-。
烯胺是用文獻中已知的方法由式V的酮類和仲胺類(例如二甲基胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉)制備(斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(Acta Chem.Scand.)B 38(1984)49-53)。亞銨鹽是用文獻中已知的方法,通過式VI的胺基醛類與?;阮?例如乙酰氯或亞硫酰二氯)反應(yīng)制備(Houben-Weyl“有機化學(xué)方法”(Methoden der OrganischenChemie)E21b(1995)1925-1929)。
式IV的亞銨鹽不需要分離,而是可以原位生成并與式III的烯胺反應(yīng)以形成式II的Mannich堿(應(yīng)用化學(xué)(Agnew.Chem.)106(1994)2531-2533)。由于烯胺-亞胺互變異構(gòu)作用(與酮-烯醇互變異構(gòu)相似),故也可以使用式VII的亞胺代替式III的烯胺?;蛘呤?,式V的酮也可以直接與式IV的亞銨鹽反應(yīng)。
但是,式II的Mannich堿也可以通過式III的烯胺與式VIII的芳香醛及一種仲胺HNR4R5反應(yīng)來直接制備,該仲胺也可以是相應(yīng)的鹽酸鹽HNR4R5,HCl的形式,所述反應(yīng)在三乙胺、三甲基氯硅烷和碘化鈉存在下進行(合成快報(Synlett),(1997),974-976)。
根據(jù)反應(yīng)條件,通過上述方法制備的式II的Mannich堿優(yōu)選以具有式IIa的有關(guān)構(gòu)型的形式得到,其中氨基與R1成反位排列。式IIa化合物及其鹽,例如鹽酸鹽,可以通過結(jié)晶或色譜分離以純的非對映異構(gòu)體形式得到。
然而,通過式X的仲胺向式IX的烯酮的1,4-加成得到式II的Mannich堿,其立體選擇性較差(US4,017,637),上述式IX烯酮是由式V的酮與式VIII的芳香醛進行醛醇縮合得到的。因此,此方法適合制備其它可能的立體異構(gòu)體。
若用手性胺制備式III的烯胺或式VII的亞胺,則按照以下的Mannich反應(yīng)可以得到從對映體富集到對映體純的式II Mannich堿(Houben-Weyl,有機化學(xué)方法(Methoden der OrganischenChemie),E21b(1995)1925-1929)。
其中R3含有酚類取代基的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇化合物可以例如由相應(yīng)的甲醚衍生物與二異丁基氫化鋁在芳烴(例如甲苯)中于60~130℃的溫度下反應(yīng)制備(合成(Synthesis),(1975)617-630)。
式I化合物可以以已知的方式轉(zhuǎn)化成與生理上相容的酸形成的鹽,這些酸的實例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。成鹽優(yōu)選在溶劑中進行,例如在乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中。另外,三甲基氯硅烷在水溶液中適合用于制備鹽酸鹽。
符合式I的物質(zhì)是毒理上安全的,這意味著可以使用它們作為藥物中的藥物活性劑。因此,本發(fā)明的另一目的是含有至少一種通式I化物作為活性物的藥物。本發(fā)明的藥物優(yōu)選作為止痛劑使用。
生物化學(xué)研究表明,通式I的物質(zhì)除了止痛作用之外,還對于鈉通道的結(jié)合位2(BTX結(jié)合),或L-型鈣通道的苯并硫氮雜和苯基烷基胺結(jié)合位(硫氮酮和維拉帕米結(jié)合)有顯著的親合性和對小突觸體去甲腎上腺素攝取具有抑制作用(NA攝取抑制)。因此,除了特別優(yōu)選用于治療疼痛之外,通式I物質(zhì)還適合用來作為局部麻醉劑和/或抗心律不齊劑和/或止吐劑和/或親神經(jīng)組織藥物和/或用于心血管病癥和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精、麻醉藥、藥物依賴性和/或炎癥的治療/療法。通常,本發(fā)明的物質(zhì)也適合用于治療抑郁和/或改善警覺性和專注性,以及/或改善性欲。
本發(fā)明的止痛藥,除了至少一種式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物之外,還含有賦形劑、填料、溶劑、稀釋劑、染色劑和/或粘合劑。輔助物質(zhì)及其用量的選擇取決于該藥物是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、或是局部給藥,例如用于治療皮膚感染、眼感染或粘膜感染。對于口服使用,合適的制劑是片劑、包糖藥丸、膠囊、粒狀粉劑、滴劑、汁劑和糖漿,而對于非腸道給藥、局部給藥和吸入給藥,合適的形式是溶液、懸浮液、容易重新構(gòu)成的干劑以及噴霧劑。將式I的本發(fā)明化合物以溶解的形式或以藥膏形式置于持續(xù)釋放的物質(zhì)中,任選地與促進皮膚滲透的試劑一起,是合適的透皮施用制劑。這些可以口服或經(jīng)皮使用的制劑形式可以產(chǎn)生本發(fā)明式I化合物的延遲釋放。
要對患者施用的活性藥物的數(shù)量取決于患者的體重、給藥形式、癥狀和病況嚴重性。通常服用0.5-500mg/kg至少一種式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物。藥理研究在小鼠扭動試驗中的止痛作用在小鼠的苯基苯醌誘發(fā)的扭動試驗中研究止痛作用(如I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)在藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)125,237-240中所改進的)。使用重25-30g的雄性NMRI小鼠進行試驗。將每組10只動物,對于各物質(zhì)劑量,在靜脈內(nèi)施用試驗物質(zhì)10分鐘后,各自經(jīng)腹膜內(nèi)施用0.3ml 0.02%苯基苯醌水溶液(苯基苯醌,Sigma公司,Deisenhofen;配好的溶液并加入5%乙醇,保持在45℃水中)。將動物逐個地放在觀察籠中。疼痛誘發(fā)的伸張運動(所謂的扭動反應(yīng)=身體拉直和后肢伸展)的次數(shù)在服用苯基苯醌5-20分鐘后用按鈕式計數(shù)器測定。使用只接受生理鹽水的動物作為對照。所有物質(zhì)均按10mg/kg的標準劑量進行試驗。按以下公式計算某物質(zhì)產(chǎn)生的對扭動反應(yīng)的抑制百分數(shù)(抑制%)
對于有些物質(zhì),由與平行研究的苯基苯醌對照組相比較的與劑量有關(guān)的扭動反應(yīng)的降低,利用回歸分析法(Martens EDV Service,Eckental的評價程序)以95%的置信度計算出ED50值。
所研究的所有本發(fā)明化合物都顯示出顯著的止痛作用。結(jié)果總結(jié)在表1中。
表1在小鼠扭動試驗中的止痛效果檢驗
表1(續(xù))在小鼠扭動試驗中的止痛效果檢驗
生物化學(xué)研究關(guān)于去甲腎上腺素攝取抑制作用(NA攝取抑制)的研究為了在體外進行此項研究,從鼠腦中分離出新鮮的小突觸體。在每種情形都使用所謂的“P2”級分,該級分按照Gray和Whittaker的步驟制備(E.G.Gray和V.P.Whittaker(1962),解剖學(xué)雜志(J.Anat.)76,79-88)。對于NA攝取,這些囊狀粒子從雄性大鼠腦的下丘腦中分離得到。
對于NA轉(zhuǎn)運蛋白確定以下特征數(shù)據(jù)NA攝取Km=0.32±0.11μM(在每種情形,N=4,即由4個獨立系列實驗中得到的平均值±SEM,每個系列的實驗均以三個平行試驗的形式進行)。
關(guān)于此方法的詳細說明可在文獻中找到(M.Ch.Frick,H.H.Hennies,W.Englberger,M.Haurand和B.Wilffert(1996)藥物研究(Arzneim.-Forsch./Drug Res.),46(III),11,1029-1036)。在L鈣通道中的結(jié)合性研究苯并硫氮雜結(jié)合位(硫氮酮結(jié)合)由大鼠大腦皮層分離出生物膜材料。使用[3H]-順-(+)-硫氮酮(試驗中為5nM)作為配體。將材料在25℃下溫育20分。在(±)-硫氮酮(試驗中為10-6M)存在下測得的放射性定義為非特異性結(jié)合。在溫育完成后,利用Whatman Glasfiber GF/B膜,用過濾法分離掉未結(jié)合的放射性配體級分。洗膜后用β-計數(shù)器測定放射性。此方法是以Schoemaker和Langer發(fā)表的詳述(H.Sehoemaker和S.Z.Langer(1985),歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)111,273-277)為根據(jù)。此高度親合性結(jié)合位的KD值為4.10±0.75nM(N=3,即,由3個獨立系列實驗中得出的平均值±SEM,每系列實驗進行三個平行實驗)。苯基烷基胺結(jié)合位(維拉帕米結(jié)合)生物材料(離子通道粒子)根據(jù)Reynolds、Gould和Snyder的文章(I.J.Reynolds,R.J.Gould和S.H.Snyder(1983),藥理學(xué)雜志(J.Pharmacol.)95,319-321)制備。
使用N-甲基-[3H]-維拉帕米(試驗中2nM)作為放射性配體。在無放射性的維拉帕米(試驗中10-4M)存在下測得的放射性定義為非特異性結(jié)合。將材料在25℃溫育45分,然后用Whatman GF/B濾膜過濾,隨后洗滌。用β-計數(shù)器測定保留在濾膜上的放射性(離子通道結(jié)合)。
此結(jié)合位的KD值發(fā)現(xiàn)為138.6nM(N=2,即,由2個獨立系列實驗得到的平均值,每系列實驗進行3個平行實驗)。鈉通道中的結(jié)合性研究結(jié)合位2(BTX結(jié)合)鈉通道的結(jié)合位2是所謂的樹蛙毒素(BTX)結(jié)合位。使用[3H]-樹蛙毒素A20α-苯甲酸鹽(試驗中10nM)作為配體。按照Gray和Whittaker的步驟(E.G.Gray和V.P.Whittaker(1962),解剖學(xué)雜志(J.Anat.)76,79-88)由大鼠大腦皮層中濃集這些離子通道粒子。在藜蘆定(試驗中0.3mM)存在下測得的放射性被定義為非特異性結(jié)合。將材料在37℃溫育120分。試驗條件根據(jù)Pauwels,Leysen和Laduron公布的步驟(P.J.Pauwels,J.E.Leysen和P.M.Laduron(1986),歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),124,291-298)進行。
此結(jié)合位的KD值為24.63±1.56nM。(N=3,即,由三個獨立系列實驗得到的平均值±SEM,每系列實驗進行3個平行實驗)。評價除了在固定的試驗物質(zhì)濃度下(NA攝取試驗中1μM;離子通道試驗試驗中10M)試驗體系的抑制百分數(shù)之外,還研究了劑量依賴性。為此,得到IC50值,它可以根據(jù)“Cheng-Prusoff公式”(Y.C.Cheng和W.H.Prusoff(1973),生物化學(xué)與藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)22,3099-3108)轉(zhuǎn)化成抑制劑常數(shù)(Ki)。IC50值是用計算機程序“Figure P”(版本6.0,Biosoft,Cambridge,England)得到的。Km值根據(jù)Lineweaver和Burk(H.Lineweaver和D.Burk(1934),美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)56,658-666)的方法算出。使用“Ligand”計算機程序(版本4,Biosoft,England)得到KD值。
生物化學(xué)研究的結(jié)果總結(jié)在表2中。
表2生物化學(xué)結(jié)果
<p>表2(續(xù))生物化學(xué)結(jié)果
<p>表2(續(xù))生物化學(xué)結(jié)果
實施例以下實施例用來更詳細地說明本發(fā)明方法。
所制備的化合物的產(chǎn)率不是最佳產(chǎn)率。
所有溫度均未經(jīng)校正。
“醚”一詞表示乙醚。
使用E.Merck,Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)作為柱色譜的固定相。
薄層色譜研究用E.Merck,Darmstadt生產(chǎn)的HPTLC現(xiàn)成板-硅膠60F254進行。
外消旋物分離用Daicel公司的帶有前置柱的Chiracel OD柱(250×4.6mm)進行。
所有色譜研究中溶劑的混合比均用體積/體積表示。
RT表示室溫,vol.%表示體積百分數(shù),m%表示重量百分數(shù),%ee表示對映體過剩百分數(shù)。
實施例12-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步亞芐基二甲基氯化銨將10g(56mmol)N,N,N′,N′-四甲基-C-苯基甲二胺(美國化學(xué)會志(J.Am.chem.Soc.),77,(1955)1114-1116)溶于100ml乙醚中并在冰浴中冷卻到0℃。在氮氣下加入4.0ml(56mmol)乙酰氯。在最初幾滴后沉淀出白色的鹽,溫度略有升高。在室溫下15小時后傾倒掉液體,將固體洗3次,每次用100ml乙醚,在氮氣下經(jīng)保護氣玻璃砂漏斗過濾,在油泵真空下干燥至恒重。以這種方式得到7.7g亞芐基二甲基氯化銨(理論值的80.9%)。第二步2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮將7.1ml(44mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯溶于45ml二氯甲烷中并在氮氣下于干冰/異丙醇浴中冷卻到-70℃。在攪拌下加入7.5g(44mmol)步驟1的亞芐基二甲基氯化銨,將混合物在2-3小時內(nèi)加熱至-30℃,然后在此溫度下保持15小時。加入60ml半濃的鹽酸并攪拌5分鐘,對混合物進行后處理。在室溫下用50ml乙醚洗混合物,向水相中加入440ml氨溶液(25vol.%),用乙醚快速萃取3次,每次用150ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500-10毫巴)。這樣得到10.1g粗堿(理論值的99.5%)。將9.81g(42.4mmol)粗堿溶在83ml 2-丁酮中,依次加入0.76ml(42.2mmol)水和5.36ml(42.4mmol)三甲基氯硅烷。將溶液在室溫下保持15小時,抽氣濾出沉淀的固體,用少量乙醚洗,在油泵真空下干燥至恒重。這樣得到8.92g 2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的78.6%)。第三步2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將1.08g(44.5mmol)鎂屑在10ml分析純的四氫呋喃中攪拌。逐滴加入溶在40ml四氫呋喃中的5.57ml(44.5mmol)3-溴苯甲醚,結(jié)果使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后再在室溫下攪拌混合物1小時。由11g(41.1mmol)在步驟2之后得到的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽,通過加入100ml水和10ml苛性鈉(32m%),釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用100ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將8.57g(37mmol)的這種堿溶在10ml四氫呋喃中,逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下逐滴加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到12.4g粗堿(理論值的99.0%)。將此粗堿溶在125ml 2-丁酮中,依次加入0.33ml(18.3mmol)水和4.63ml(36.5mmol)三甲基氯硅烷。將溶液在室溫下保持15小時,抽氣濾出沉淀的固體,用小份的乙醚洗,在油泵真空下干燥至恒重。以這種方式得到8.27g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的59.4%),熔點227-229℃。
實施例22-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.87g(36.0mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的4.02ml(36.0mmol)3-溴氟苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將混合物在室溫下再攪拌一小時。將7.0g(30mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴中冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到9.27g粗堿(理論值的93.6%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗堿中得到6.04g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的54.8%)。此鹽酸鹽在加熱至140℃以上時分解。
實施例32-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.87g(36.0mmol)鎂屑于10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的3.8ml(36.0mmol)溴苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的7.0g(30mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴中冷卻下逐滴加到Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴中冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到8.99g粗堿(理論值的96.0%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該粗堿得到6.85g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的65.4%)。該鹽酸鹽在加熱至140℃以上時分解。
實施例43-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚,鹽酸鹽第一步(3-溴苯氧基)三甲基硅烷將23.4g(0.145mol)六甲基硅氮烷在氮氣下逐滴加到49.3g(0.285mol)3-溴苯酚中,將溶液緩慢加熱至150℃并攪拌1小時,直到不再生成氣體。在6毫巴下蒸餾該溶液進行純化,主級分在79℃沸騰。以這種方式得到66.7g(3-溴苯氧基)三甲基硅烷(理論值的95.5%)。第二步3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚,鹽酸鹽將1.25g(51.6mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的12.7g(51.6mmol)得自步驟1的(3-溴苯氧基)三甲基硅烷,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌1小時。將10.0g(43.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在用冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。加入150ml鹽酸(1M)對反應(yīng)混合物進行后處理,形成了兩相,其中一相是可溶于丙酮的油相。用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)水相和可容于丙酮的油相至略呈堿性(pH約8),在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到7.51g粗堿,將其加到5.5×50cm的硅膠柱上。用乙酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脫得到0.85g堿,由它按照實施例1(步驟3)所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用10ml水和碳酸氫鈉(pH約8)從鹽酸鹽中釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將得到的670mg堿加到3×17cm的硅膠柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)洗脫,得到580mg堿,由它用0.16ml鹽酸(32m%)和5ml丙酮得到0.53g 3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚鹽酸鹽(理論值的3.4%)。此鹽酸鹽在熱至140℃以上時分解。
實施例52-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.88g(36.3mmol)鎂屑于10ml分析純的四氫呋喃中攪拌。逐滴加入溶在30ml四氫呋喃中的4.55ml(36.3mmol)4-溴苯甲醚,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物一小時。將7.0g(30.3mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml四氫呋喃中,在用冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在用冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到10.5g粗堿(理論值的102%)。按照實施例1(步驟3)所述的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從粗堿中得到4.24g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的37.2%)。此鹽酸鹽在熱至150℃以上時分解。
實施例61-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.63g(25.9mmol)鎂屑于分析純的10ml乙醚中攪拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的4.97g(25.9mmol)4-溴氯苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下使反應(yīng)混合物再沸騰1小時。將根據(jù)實施例1制備的5.0g(21.6mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在用冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到7.24g粗堿(理論值的97.4%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗堿中得到5.43g1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的66.0%)。此鹽酸鹽在熱至175℃時分解。
實施例72-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.5g(20.7mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.28ml(20.7mmol)4-溴氟苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將4.0g(17.3mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶解在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到5.50g粗堿(理論值的97.2%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從粗堿得到3.61g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的57.4%)。此鹽酸鹽在熱至150℃以上時分解。
實施例82-(二甲基氨基苯甲基)-1-對甲苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.50g(20.7mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.55ml(20.7mmol)4-溴甲苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的4.0g(17.3mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到5.35g粗堿(理論值的95.7%)。按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿得到1.73g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-對甲苯基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的27.8%)。
實施例91-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步C-(3-甲氧基苯基)-N,N,N′,N′-四甲基甲二胺將18.3ml(0.15mol)3-對甲氧基苯甲醛和38ml(0.30mol)二甲胺溶液(40m%水溶液)在50℃和攪拌下加熱5小時,然后在室溫下再攪拌15小時。加入20ml飽和碳酸鉀溶液和固體碳酸鉀對反應(yīng)溶液進行處理,直至達到pH約為9。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取3次,每次用200ml。合并的有機萃取液用碳酸鉀干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)(500至10毫巴)。以這種方式得到27.0g C-(3-甲氧基苯基)-N,N,N′,N′-四甲基甲二胺(理論值的86.3%)。第二步(3-甲氧基亞芐基)二甲基氯化銨將步驟1的30g(144mmol)C-(3-甲氧基苯基)-N,N,N′,N′-四甲基甲二胺溶于200ml乙醚中并在冰浴(甲醇/冰,1∶1)中冷卻至-10℃。在氮氣下逐滴加入10.3ml(144 mmol)乙酰氯。沉淀出白色的鹽,溫度略有上升。在室溫下15小時后將溶液倒掉,固體用乙醚洗3次,每次用100ml,經(jīng)保護氣玻璃砂漏斗在氮氣下過濾,在油泵真空下干燥至恒重。以這種方式得到19.8g(3-甲氧基亞芐基)二甲基氯化銨(理論值的68.8%)。第三步2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮將15.3ml(95mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯溶于100ml二氯甲烷中并在氮氣下在干冰/異丙醇浴中冷卻至-70℃。在攪拌下加入19g(95mmol)步驟2的(3-甲氧基亞芐基)二甲基氯化銨,在2-3小時內(nèi)將混合物加熱至-30℃,在此溫度下保持15小時。加入60ml半濃的鹽酸并再攪拌5分鐘,對反應(yīng)混合物進行后處理。將混合物在室溫下用50ml乙醚萃取,向水相中加入100ml氨溶液(25vol.%),快速地用乙醚萃取3次,每次200ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到19.1g粗堿(理論值的76.6%)。按照實施例1(步驟2)中所述的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿中得到18.0g 2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的63.7%),熔點142℃。第4步1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.55g(22.4mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.6ml(22.4mmol)3-溴氯苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌1小時。用60ml水和5ml苛性鈉(32m%)使根據(jù)步驟3得到的6g(20.1mmol)2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮析出堿,用乙醚萃取3次,每次60ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將4.9g(18.7mmol)這種堿溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到6.51g粗堿(理論值的100%)。由粗堿按照實施例1(步驟3)中所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到5.0g 1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的70.1%),熔點131-133℃。
實施例101-(4-二甲基氨基苯基)-2-[二甲基氨基苯甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.50g(20.7mmol)鎂屑在5ml分析純的四氫呋喃中攪拌。逐滴加入溶在10ml四氫呋喃中的4.14g(20.7mmol)4-溴-N,N-二甲基苯胺,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在55℃再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的4.0g(17.3mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶解在10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下加到Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(500至10毫巴)。得到6.24g粗堿(理論值的102%),由其按照實施例1(步驟3)中所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和4ml苛性鈉(32m%)由此鹽酸鹽析出堿,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到1.90g粗堿(理論值的26.9%)。由此粗堿,按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.88g 1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的10.9%),熔點124-125℃。
實施例111-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.61g(13mmol)4-溴-1,2-亞甲二氧基苯溶在10ml四氫呋喃中并在干冰/異丙醇浴中于氮氣下冷卻至-70℃。在攪拌下逐滴加入9.35ml(15mmol)正丁基鋰(1.6M,己烷),使溫度不超過-60℃。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,隨后在冰浴冷卻下逐滴加入根據(jù)實施例1制備的3.0g(13mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在10ml四氫呋喃中的溶液,然后在2小時內(nèi)將整個反應(yīng)混合物加熱至室溫。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用70ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。由此粗堿按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到3.05g 1-苯并[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的60.3%),熔點209℃。
實施例12(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.82g(13mmol)3-溴藜蘆醚溶在20ml四氫呋喃中并在氮氣下在干冰/異丙醇浴中冷卻至-70℃。在攪拌下逐滴加入9.35ml(15mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液),使得溫度不超過-60℃。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘,隨后在冰浴冷卻下逐滴加入根據(jù)實施例1制備的3.0g(13mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在10ml四氫呋喃中的溶液,然后在2小時內(nèi)加熱至室溫。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用70ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到5.09g粗堿(理論值的106%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗堿中得到3.73g(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的70.8%),熔點205-207℃。
實施例132-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.63g(25.9mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的5.21g(25.9mmol)3-甲氧基芐基溴,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將5.0g(21.6mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到7.53g粗堿(理論值的98.6%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由粗堿得到4.45g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的52.8%)。此鹽酸鹽在熱至160℃以上時分解。
實施例141-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.63g(25.9mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的4.43g(25.9mmol)芐基溴,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將5.0g(21.6mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到6.84g粗堿(理論值的97.9%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由此粗堿得到1.61g 1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的20.7%),熔點223-225℃。
實施例152-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.25g(10.3mmol)鎂屑在15ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的2.2g(10.3mmol)5-溴-2-氟三氟甲苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將1.80g(8.57mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次40ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.9g粗堿(理論值的126%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由粗堿得到2.14g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的63.7%),熔點234-237℃。
實施例162-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.10g(4.2mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的1.0g(4.2mmol)4-(三氟甲氧基)芐基溴,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將0.8g(3.5mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.65g粗堿(理論值的121%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由粗堿得到0.64g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的41.7%)。此鹽酸鹽在熱至178℃以上時分解。
實施例172-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基環(huán)己醇,鹽酸鹽將1.0g(6.8mmol)3-溴呋喃溶于10ml四氫呋喃中,并在氮氣下在干冰/異丙醇浴中冷卻至-70℃。在攪拌下逐滴加入5.1ml(8.1mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液),使得溫度不超過-60℃。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘,然后在冰浴冷卻下逐滴加入根據(jù)實施例1制備的1.57g(6.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在10ml四氫呋喃中的溶液,在2小時內(nèi)加熱至室溫。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.15g粗堿(理論值的106%),按著實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由上述粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和3ml苛性鈉(32m%)從鹽酸鹽中釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到1.29g粗堿(理論值的63.4%)。將其加到裝有硅膠的4×30cm柱上。用二異丙醚/甲醇(4.7∶0.3)洗脫,得到0.33g堿,按照實施例1(步驟3)中所述方法,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該堿得到0.28g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的12.4%)。此鹽酸鹽在熱至130℃以上時分解。
實施例181-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.43g(7.2mmol)(1-溴萘-2-基氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于10ml四氫呋喃中并在干冰/異丙醇浴中冷卻到-70℃。在氮氣和攪拌下逐滴加入5.4ml(8.6mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液),然后再攪拌30分鐘。將2.7g(7.2mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶解在10ml四氫呋喃中,逐滴加到前述溶液中,將反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)加熱到室溫。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.65g粗堿(理論值的223%),向其中加入10ml正己烷、9ml甲醇和4.7ml鹽酸(2N)。分離出水相,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出甲醇(500至10毫巴),用碳酸鈉溶液(1M)調(diào)節(jié)溶液至堿性(pH約為9),在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.34g粗堿(理論值的53.4%),將其加到裝有硅膠的3.5×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)洗脫,得到0.23g堿,按著實施例1(步驟3)所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到0.13g 1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的5.5%)。此鹽酸鹽在加熱至110℃以上時分解。
實施例19(-)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽,和(+)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.78g(32.1mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在20ml醚中的7.13g(31.0mmol)1-溴-3,4-二氯苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將6.0g(26.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次100ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到10.4g粗堿(理論值的106%)。
將1.96g(5.2mmol)上述堿溶于20ml 2-丁酮中,加入0.78gL(+)酒石酸(5.2mmol)并加熱溶解,將反應(yīng)混合物在4℃下保持1周,形成白色沉淀。濾出沉淀,用少量2-丁酮和乙醚洗幾次,溶在20ml水中,隨后用2ml苛性鈉(32m%)使堿游離,用乙酸乙酯萃取3次,每次用30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到0.69g(1.8mmol)粗堿。用HPLC測定其旋光純度。將粗堿溶在己烷/異丙醇/二乙胺(990∶10∶1)中(0.1vol.%),取20μl溶液注入到裝有前置柱的Chiracel OD 250×4.6mm柱(Daicel),用溶劑體系己烷/異丙醇/二乙胺(990∶10∶1)以1ml/分的流速流過柱子進行洗脫。在254nm波長下檢測堿。純度為98.8%ee。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.32g(0.77mmol)(-)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的29.7%),其旋光角[α]D20=-27.9(c=1.097,甲醇)。將濾出的堿/酒石酸混合物的母液蒸發(fā)濃縮,如在先前得到的沉淀的情形中所述,用苛性鈉使堿游離,隨后在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用苛性鈉再次由鹽酸鹽中游離出堿,得到0.62g(1.6mmol)粗堿。將此粗堿溶在6ml 2-丁酮中,加入0.25g(1.6mmol)D(-)酒石酸,濾出形成的沉淀,用少量2-丁酮和乙醚洗幾次,溶解在20ml水中,用2ml苛性鈉(32m%)使堿游離,用乙酸乙酯萃取3次,每次用30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到0.33g(0.87mmol)粗堿。如上所述用HPLC測定旋光純度。其純度為98.5%ee。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿得到0.12g(0.29mmol)(+)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的11.1%),旋光角[α]D20=+27.3(c=1.081,甲醇)。
實施例204-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚,鹽酸鹽將0.38g(15.5mmol)鎂屑在5ml分析純四氫呋喃中攪拌。逐滴加入溶在5ml四氫呋喃中的3.81g(15.5mmol)1-(4-溴苯氧基)-1-乙氧基乙烷,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在55℃再攪拌1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(500至10毫巴)。得到5.25g粗堿,將其溶在20ml乙醚中,隨后加入10ml鹽酸(1N)。分離出水相,加入足量的碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)到8左右。用乙醚萃取該堿3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到1.96g粗堿(理論值的46.3%)。用0.49ml鹽酸(32m%)和20ml丙酮由粗堿得到1.8g 4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚鹽酸鹽。該鹽酸鹽在熱至140℃以上時分解。
實施例212-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基環(huán)己醇,鹽酸鹽在氮氣下將1.01g(25.9mmol)鉀加到1.37g(14.2mmol)無水氯化鎂在35ml四氫呋喃中的溶液中,在攪拌下加熱至65℃。將此懸浮液回流加熱3小時,逐滴加入溶在10ml四氫呋喃中的2.99g(14.0mmol)2-溴萘,將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時,冷卻至室溫,然后逐滴加入根據(jù)實施例1制備的2.65g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在10ml四氫呋喃中的溶液,在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用80ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.2g粗堿(理論值的102%),按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和3ml苛性鈉(32m%)由此鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。根據(jù)實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿得到0.42g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的9.2%)。此鹽酸鹽在熱至240℃以上時分解。
實施例222-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步N,N,N′,N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺在攪拌下和冰浴冷卻下,將81ml(0.632mmol)二甲胺水溶液(40m%)加到55g(0.315mol)4-(三氟甲基)苯甲醛中,室溫下再攪拌此混合物15小時。加入40ml飽和碳酸鉀溶液和固體碳酸鉀對反應(yīng)混合物進行后處理,直到pH達到9左右。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次,每次300ml。合并的有機萃取液用碳酸鉀干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到68.3g N,N,N′,N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺(理論值的87.8%)。第二步2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]環(huán)己酮將步驟1的63g(2.56mmol)N,N,N′,N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺溶于450ml乙醚中并在冰浴中冷卻到0℃。在氮氣下逐滴加入18.3ml(256mmol)乙酰氯,在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時。用干冰/異丙醇浴將溶液冷卻至-70℃,逐滴加入溶在300ml二氯甲烷中的38.7g(256mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,在3小時內(nèi)將混合物加熱至-30℃,在此溫度下保持15小時。加入200ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,再攪拌5分鐘。分離各相,水溶液在室溫下用150ml乙醚萃取,隨后加入400ml氨溶液(5vol.%),用乙醚快速萃取此混合物3次,每次用400ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地濃縮(500至10毫巴),以這種方式得到63.1g粗堿(理論值的82.4%)。按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗堿得到51.4g2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的59.8%),熔點139-140℃。第三步2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.29g(12.0mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.42g(12.0mmol)3-甲氧基芐基溴,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將3.0g(10.0mmol)根據(jù)步驟2制備的2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]環(huán)己酮溶在5ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。由此粗堿,5.60g(133%理論值),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到3.26g2-[二甲基氨基(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的70.9%)。此鹽酸鹽在熱至133℃以上時分解。
實施例231-(4-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.99g(15.6mmol)4-氯芐基溴,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下再攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到4.48g粗堿(理論值的96.5%)。按照實施例1(步驟3)所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.74g 1-(4-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的34.0%)。此鹽酸鹽在熱至208℃以上時分解。
實施例242-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.85g(15.6mmol)2-氟芐基溴,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.50g粗堿(理論值的79.0%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.75g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的35.7%)。此鹽酸鹽在熱至175℃以上時分解。
實施例252-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.87g(15.6mmol)4-氟芐基溴,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.51g粗堿(理論值的102%)。按照實施例1(步驟3)的步驟,在丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.59g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的52.8%)。此鹽酸鹽在熱至203℃以上時分解。
實施例261-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純的四氫呋喃中攪拌。逐滴加入溶在15ml四氫呋喃中的3.39g(15.6mmol)1-溴-2,5-二甲氧基苯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在65℃再攪拌1.5小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到5.17g粗堿(理論值的108%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水處理,由粗堿得到4.43g 1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的84.2%),熔點高于240℃。
實施例271-(2-氯-4-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.79g(15.6mmol)2-氯-4-氟芐基溴,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中并在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到4.52g粗堿(理論值的92.8%)。將此粗堿溶在45ml 2-丁酮中,依次加入一些乙酸乙酯、0.11ml(6.0 mmol)水和1.52ml(12.0mmol)三甲基氯硅烷,將反應(yīng)混合物于室溫下保持15小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸走溶劑(500至10毫巴),殘余物溶在20ml乙醚中,濾掉剩余的固體,用小份的乙醚洗,在油泵真空下干燥至恒重。以這種方式得到4.45g 1-(2-氯-4-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的83.2%)。此鹽酸鹽在加熱至100℃以上時分解。
實施例281-(4-叔丁基芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.33g(13.5mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入2.46g(13.5mmol)4-叔丁基芐基氯在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到4.18g粗堿(理論值的98.1%)。按照實施例1步驟3中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到2.16g 1-(4-叔丁基芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的46.2%),熔點為227-229℃。
實施例292-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.89g(15.6mmol)3-氟芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(500至10毫巴)。得到4.59g粗堿(理論值的104%),按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗堿沉淀出鹽酸鹽。用40ml水和5ml苛性鈉(32m%)由該鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次40ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.42g粗堿(理論值的77.2%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.72g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的55.5%),熔點146-147℃。
實施例301-(2-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.0ml(15.6mmol)2-氯芐基氯在15ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(500至10毫巴)。得到4.50g粗堿(理論值的97.0%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用40ml水和5ml苛性鈉(32m%)自鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次用40ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.90g粗堿,將其加到裝有硅膠的3.5×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶5)洗脫,得到1.59g堿。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由其得到1.75g 1-(2-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的34.2%)。此鹽酸鹽在熱至130℃以上時分解。
實施例311-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.61g(13.0mmol)4-溴-1,2-亞甲二氧基苯溶于10ml四氫呋喃中并在氮氣下在干冰/異丙醇浴中冷卻至-70℃。在攪拌下逐滴加入7.9ml(13.0mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液),使得溫度不超過-60℃。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘,然后在冰浴冷卻下加入根據(jù)實施例9制備的3.0g(10.8mmol)2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮在10ml四氫呋喃中的溶液,在2小時內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至室溫。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.10g粗堿(理論值的98.8%),由它按照實施例1(步驟3)所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到1.96g 1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的43.2%)。此鹽酸鹽在熱至109℃以上時分解。
實施例321-(3-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.0ml(15.6mmol)3-氯芐基氯在15ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3.0g(13.0mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.55g粗堿(理論值的98.0%),根據(jù)實施例1(第三步)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗堿中沉淀出鹽酸鹽。用40ml水和5ml苛性鈉(32m%)由鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次40ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.87g粗堿,向其中加入(5ml)比例為2∶5的乙酸乙酯/正己烷。濾出不溶的殘余物并干燥之。得到2.11g堿,按著實施例1(第三步)所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該堿沉淀出1.68g 1-(3-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的32.8%),熔點185-188℃。
實施例331-(2,4-二氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入3.04g(15.6mmol)2,4-二氯芐基氯在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次用60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.14g粗堿(理論值的97.0%),由其按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和3ml苛性鈉(32m%)從該鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)干燥(500至10毫巴)。得到1.19g粗堿,由其按照實施例1(步驟3)所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.45g 1-(2,4-二氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的8.1%)。此鹽酸鹽在加熱至140℃以上時分解。
實施例341-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮在攪拌下將2.47g(30.3mmol)剛剛干燥的二甲胺鹽酸鹽加到在冰浴中冷卻到0℃的67ml(66.6mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后依次逐滴加入8.4ml(60.5mmol)三乙胺和8.4ml(66.6mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入6.0ml(30.3mmol)3-苯氧基苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。在冰浴中將反應(yīng)混合物再冷卻到0℃,加入4.58g(30.3mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入45ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次45ml,用115ml稀氨水(5vol.%)調(diào)節(jié)到堿性范圍(pH約9)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物萃取3次,每次用45ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到7.41g粗堿(理論值的75.7%)。按照實施例1(步驟二)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到4.83g 2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的44.4%)。第二步1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.27g(11.1mmol)鎂屑在5ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入1.90g(11.1mmol)芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌一小時。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從3.7g(11.4mmol)步驟1得到的2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽使堿游離,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將3.0g(9.3mmol)該堿溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.51g粗堿(理論值的91.1%),由它根據(jù)實施例1(第三步)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.55g粗堿(理論值的65.9%)。將其加到5×33cm的硅膠柱上。用比例為1∶4的乙酸乙酯/正己烷洗脫,得到1.92g堿,按照實施例1(步驟3)中所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該堿得到0.51g 1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的12.1%),熔點為189-190℃。
實施例351-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.32g(13.0mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.22g(13.0mmol)芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌1小時。將3.0g(10.8mmol)根據(jù)實施例9制備的2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.58g粗堿(理論值的93.7%),由其按照實施例1(步驟3)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由鹽酸鹽中使堿游離,用乙醚萃取3次,每次15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.2g粗堿(理論值的76.2%),將其加到5×33cm的硅膠柱上。用比例為1∶4的乙酸乙酯/正己烷洗脫,得到1.69g堿。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到1.60g1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的38.0%),熔點101-115℃。
實施例362-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.33g(13.5mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入2.62g(13.5mmol)3-氯甲基三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將2.60g(11.2mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次60ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.49g粗堿(理論值的104%),按著實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗堿沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.49g粗堿。按照實施例1步驟3,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到1.80g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的37.4%,熔點184℃-186℃)。
實施例372-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.32g(13.0mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.61g(13.0mmol)3-甲氧基芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3.0g(10.8mmol)根據(jù)實施例9制備的2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.87g粗堿(理論值的101%),由它按照實施例1(步驟3)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.34g粗堿(理論值的61.2%)。按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到2.04g2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的48.4%)。該鹽酸鹽在加熱至75℃以上時分解。
實施例382-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮在攪拌下將17.4g(213mmol)剛剛干燥的二甲胺鹽酸鹽加到于冰浴中冷卻到0℃的471ml(469mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入60ml(427mmol)三乙胺和60ml(469mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入24ml(213mmol)2-氯苯甲醛,室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物于冰浴中再次冷卻到0℃,隨后加入34ml(213mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,在室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入300ml半濃鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次用300ml,然后用770ml稀氨水(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約為9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次300ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到38.3g粗堿(理論值的67.5%)。由該粗堿按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到33.6g2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的52.0%)。第二步2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-萘-2-基環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.27g(11.1mmol)鎂屑在5ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.32g(11.1mmol)2-溴萘,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從按照步驟1得到的3.0g(11.2mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮鹽酸鹽中游離出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.50g(9.3mmol)這種堿溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.05g粗堿(理論值的110%),根據(jù)實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.2g粗堿(理論值的60.0%),將其加到3×26cm的硅膠柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫得到0.95g堿,按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到0.47g2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-萘-2-基環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的11.3%),熔點在230℃以上。
實施例391-芐基-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮在攪拌下將剛干燥的7.92g(97.1mmol)二甲胺鹽酸鹽加到用冰浴冷卻至0℃的214ml(214mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入27ml(194mmol)三乙胺和27ml(214mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入17.0g(97.1mmol)3,4-二氯苯甲醛,在室溫下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用冰浴再次冷卻到0℃,隨后加入14.7g(97.1mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,在室溫下再攪拌2小時。加入130ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次125ml,用300ml烯氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次用125ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到26.6g粗堿(理論值的91%)。由該粗堿,按著實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到26.7g2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的81.8%)。第二步1-芐基-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽由根據(jù)步驟1得到的3.5g(10.4mmol)2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽,用30ml水和10ml氨溶液(25vol.%)釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將3.0g(10.0mmol)這種堿溶解在10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到6.0ml(12.0mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.05g粗堿(理論值的77.9%)。按照實施例1(步驟3)所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該粗堿得到2.88g1-芐基-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的67.1%)。此鹽酸鹽在熱至200℃以上時分解。
實施例402-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇,鹽酸鹽將3.0g(10.0mmol)根據(jù)實施例39制備的2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶于10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到12.0ml(12.0mmol)苯乙基氯化鎂(1M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。由此得到3.88g粗堿(理論值的95.5%),加入30ml正己烷后,按照實施例1(步驟3)的步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到一種油狀物。倒掉溶劑后,將該油在5ml水和20ml乙醚中攪拌,濾出形成的沉淀并干燥。以這種方式得到3.04g2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的68.7%)。此鹽酸鹽在熱至130℃以上時分解。
實施例411-芐基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己酮在攪拌下將19.7g(242mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽加到用冰浴冷卻到0℃的532ml(532mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入67ml(483mmol)三乙胺和67ml(532mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入30.0g(242mmol)4-氟苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用冰浴再次冷卻到0℃,加入36.6g(242mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入300ml半濃鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次用250ml,用750ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性(pH約9)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物3次,每次用250ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。以這種方式得到51.0g粗堿(理論值的84.6%)。按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗堿得到41.7g2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己酮(理論值的60.3%)。第二步1-芐基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和10ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的3.2g(11.2mmol)2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.69g(10.8mmol)此堿溶在10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到6.5ml(12.9mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.42g粗堿(理論值的84.1%),由其按著實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由該鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.89g粗堿(理論值的78.6%)。根據(jù)實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.58g1-芐基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的63.3%),熔點178℃。
實施例422-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-l-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮在攪拌下將3.48g(42.7mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽加到用冰浴冷卻到0℃的94ml(94mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入12ml(85.4mmol)三乙胺和12ml(94mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入4.8ml(42.7mmol)3-氯苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用冰浴再次冷卻到0℃,加入6.9ml(42.7mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,在室溫下再攪拌2小時。加入60ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次用60ml,用150ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次60ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500毫巴至10毫巴),得到8.97g粗堿(理論值的79.1%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用90ml水和15ml氨溶液(25vol.%)由該鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次50ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500毫巴至10毫巴)。得到7.05g粗堿(理論值的62.1%),按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到7.38g2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基)]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的57.2%)。第二步2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%),由步驟1得到的2.5g(8.27mmol)2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基)]環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.0g(7.5mmol)該堿溶在5ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加入到4.5ml(9.0mmol)苯基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.30g粗堿(理論值的88.8%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到2.18g2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-苯基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的76.2%)。此鹽酸鹽在熱至139℃以上時分解。
實施例431-(2,4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.76g(31.2mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.34ml(15.6mmol)二溴甲烷和3.52g 1-溴-2,4-二氯苯在10ml乙醚中的溶液的混合物,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將3.0g(15.6mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙酸乙酯萃取3次,每次50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.92g粗堿(理論值的100%),由其按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出鹽酸鹽。用40ml水和5ml苛性鈉(32m%)由該鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次40ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到4.53g粗堿。將該粗堿加到3.5×30cm硅膠柱上,用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫,得到2.74g堿。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到2.46g1-(2,4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的45.6%),熔點192-195℃。
實施例441-芐基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.0g(7.5mmol)根據(jù)實施例42制備的2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶在10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到4.5ml(9.0mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入10ml飽和氯化銨溶液進行后處理,用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液在硫酸鎂上干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.61g粗堿(理論值的97.0%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.24g1-芐基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的41.8%),熔點161-163℃。
實施例451-芐基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽將0.27g(11.3mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.93g(11.3mmol)芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例38制備的2.5g(9.4mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物加入20ml飽和氯化銨溶液進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.18g粗堿(理論值的94.4%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)使堿從鹽酸鹽中游離,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.93g粗堿,將其加到3×25cm的硅膠柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫,得到0.92g堿。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該堿得到0.43g1-芐基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的11.5%),熔點170℃。
實施例461-(4-叔丁基芐基)-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.24g(9.9mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.81g(9.9mmol)4-叔丁基芐基氯在5ml乙醚中的溶液,使反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將按照實施例39制備的2.48g(8.3mmol)2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.69g粗堿(理論值的99.6%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.54g1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的38.3%)。此鹽酸鹽在熱至210℃以上時分解。
實施例472-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.29g(12.1mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.35g(12.1mmol)3-氯三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例41制備的2.51g(10.1mmol)2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己酮溶于5ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到4.15g粗堿(理論值的101%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到3.10g2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的69.1%)。該鹽酸鹽在熱至210℃以上時分解。
實施例482-(二甲基氨基苯甲基)二環(huán)己基-1-醇,鹽酸鹽將根據(jù)實施例1制備的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到7.8ml(15.6mmol)環(huán)己基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.03g粗堿(理論值的98.5%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.22g2-(二甲基氨基苯甲基)二環(huán)己基-1-醇鹽酸鹽(理論值的48.5%),熔點220-223℃。
實施例492-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在15ml分析純四氫呋喃中攪拌。逐滴加入2.44g(15.6mmol)4-甲氧基芐基氯在15ml四氫呋喃中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在65℃再攪拌1.5小時。將根據(jù)實施例1制備的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.26g粗堿(理論值的93.0%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿4.26g(理論值的93.0%)得到2.87g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的56.8%)。此鹽酸鹽在熱至130℃以上時分解。
實施例501-(2,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.29g(11.9mmol)鎂屑在5ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)2,4-二氟芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將2.30g(9.9mmol)根據(jù)實施例1制備的2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到1.78g粗堿(理論值的49.9%)。將水溶液萃取3次,每次用15ml二氯甲烷和15ml乙醚。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.31g粗堿(理論值的36.7%)。根據(jù)實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從兩份堿沉淀出鹽酸鹽。由第一份堿得到0.95g1-(2,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的20.2%),由第二份堿得到1.27g1-(2,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的32.4%),熔點為178℃。
實施例511-(4-叔丁基芐基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.22g(9.0mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在5ml乙醚中的1.65g(9.0mmol)4-叔丁基芐基氯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將按照實施例38得到的2.0g(7.5mmol)2-[(氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,在室溫下用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.50g粗堿(理論值的80.1%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自該粗堿得到1.03g1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的30.5%),熔點高于225℃。
實施例522-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇,鹽酸鹽將根據(jù)實施例34制備的2.0g(6.2mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮溶在9ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到7.4ml(9.0mmol)苯乙基氯化鎂(1M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次10ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.55g粗堿(理論值的96.0%),按照實施例1(第3步)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由該鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.51g粗堿(理論值的56.8%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.31g2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的45.2%)。此鹽酸鹽在加熱至120℃以上時分解。
實施例532-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.18g(7.4mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.44g(7.4mmol)3-氯甲基三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例34制備的2.0g(6.2mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮溶在15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次10ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.85g粗堿(理論值的95.3%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用10ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到0.94g粗堿(理論值的31.4%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.35g2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的10.8%)。為了純化該鹽酸鹽,將其與120ml環(huán)己烷在50℃下攪拌,在冰浴中冷卻,傾析,將殘余物干燥。以這種方式得到0.27g鹽酸鹽(理論值的8.4%)。
實施例541-(2,5-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.29g(11.9mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)2,5-二氟芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將按照實施例1制備的2.30g(9.9mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.49g粗堿(理論值的97.8%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和10ml氨溶液(25vol.%)從該鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.75g粗堿(理論值的77.0%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.21g1-(2,5-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的56.4%),熔點219-221℃。
實施例551-(3,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.29g(11.9mmol)鎂屑在5ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)3,4-二氟芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例1制備的2.30g(9.9mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到上述Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.58g粗堿(理論值的100%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用30ml水和10ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽中釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.31g粗堿(理論值的64.7%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到2.0g1-(3,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的51.0%),熔點185-188℃。
實施例561-(2-氯-6-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.38g(15.6mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.79g(15.6mmol)2-氯-6-氟芐基氯在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例1制備的3.00g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次30ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.92g粗堿(理論值的101%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到3.28g1-(2-氯-6-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的61.2%)。此鹽酸鹽在加熱至225℃以上時分解。
實施例571-(2,3-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.41g(16.8mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入3.47g(16.8mmol)2,3-二氟芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例1制備的3.23g(14.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到5.13g粗堿(理論值的102%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到1.67g1-(2,3-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的30.0%)。此鹽酸鹽在熱至140℃以上時分解。
實施例581-芐基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮將15.1g(185mmol)剛蒸餾的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到用冰浴冷卻到0℃的407ml(407mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入52ml(370mmol)三乙胺和52ml(407mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在冰冷卻下加入26.0g(185mmol)4-氯苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。用冰浴將反應(yīng)混合物再冷卻到0℃,加入12.0ml(185mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入280ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次280ml,然后用700ml稀氨溶液(5vol.%)將其調(diào)節(jié)至堿性(pH約9)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物3次,每次280ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到16.2g粗堿(理論值的33.0%),按照實施例1(步驟2)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到14.8g2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的57.2%)。第二步1-芐基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的2.5g(8.27mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將1.80g(6.75mmol)該堿溶于10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到4.05ml(8.13mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。得到2.30g粗堿(理論值的94.9%),按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到1.24g1-芐基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的46.7%)。此鹽酸鹽在熱至130℃以上時分解。
實施例591-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1,5-二苯基戊-3-醇,鹽酸鹽第一步1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷將99g(1.39mol)吡咯烷在460ml正戊烷中的溶液逐滴加到40g(0.464mol)3-戊酮在1600ml正戊烷中的溶液里,將溶液在冰浴中冷卻至0℃。在1小時內(nèi)于0~10℃下逐滴加入48.4g(0.255mol)四氯化鈦在480ml正戊烷中的溶液,室溫下再攪拌混合物2小時,將懸浮液過濾。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),以這種方式得到44.3g1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷(理論值的68.6%)。第二步1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮將25.9g(318mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到在冰浴中冷卻到0℃的700ml(700mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入89ml(636mmol)三乙胺和89ml(700mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下再攪拌1小時。在冰冷卻下加入33.8g(318mmol)苯甲醛,室溫下再攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中再次冷卻至0℃,加入步驟1得到的44.3g(318mmol)1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷,室溫下再攪拌2小時。在用冰冷卻下加入480ml半濃鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次用480ml,用1200ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次480ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到51.3g粗堿(理論值的73.6%)。按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自該粗堿得到26.5g1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮的鹽酸鹽(理論值的32.6%)。第三步1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1,5-二苯基戊-3-醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%),由步驟2制備的2.5g(9.77mmol)1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將1.90g(8.7mmol)該堿溶在13ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到10.4ml(10.4mmol)苯乙基氯化鎂(1M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.96g粗堿(理論值的69.6%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由鹽酸鹽中釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)干燥(500至10毫巴)。得到0.72g粗堿,將其加到3.5×25cm的硅膠柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫,得到0.41g堿,按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該堿得到0.19g1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1,5-二苯基戊-3-醇鹽酸鹽(理論值的6.0%),熔點63-66℃。
實施例601-(2-氯芐基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.22g(9.0mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.45g(9.0mmol)2-氯芐基氯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)實施例38制備的2.00g(7.5mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,用乙醚在室溫下萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.57g粗堿(理論值的87.1%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從鹽酸鹽游離出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到0.74g粗堿。將其加到裝有硅膠的3×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫,得到0.60g堿。按照實施例1步驟3的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該堿得到0.42g1-(2-氯芐基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的12.9%),熔點146-147℃。
實施例611-芐基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮在攪拌下將2.64g(32.4mmol)剛蒸餾的二甲胺鹽酸鹽加到在冰浴中冷卻到0℃的71ml(71mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入9.0ml(65mmol)三乙胺和9.0ml(71mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在用冰冷卻下加入6.0g(32.4mmol)4-溴苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。反應(yīng)混合物用冰浴再次冷至0℃,加入5.2ml(2.45mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入50ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次50ml,然后用120ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(約pH9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次用50ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到7.37g粗堿(理論值的73.3%),按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮(理論值的57.6%)。第二步1-芐基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由按照步驟1得到的2.0g(5.77mmol)2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將1.70g(5.5mmol)此堿溶在8.5ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到3.3ml(6.6mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次10ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.91g粗堿(理論值的86.6%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.86g 1-芐基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的35.9%)。此鹽酸鹽在熱至151℃以上時分解。
實施例622-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.22g(9.0mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.03g(9.0mmol)4-溴三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例58制備的2.00g(7.5mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(500至10毫巴),得到2.65 g粗堿(理論值的85.4%)。在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿沉淀出鹽酸鹽,用5ml氨溶液(25vol.%)和20ml水由該鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮(500毫巴至10毫巴)。得到0.50g粗堿(理論值的16.2%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.20g2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的6.0%),熔點高于240℃。
實施例632-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.22g(9.0mmol)鎂屑在5ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入1.76g(9.0mmol)3-氯甲基三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例58制備的2.00g(7.5mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.46g粗堿(理論值的45.6%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用15ml水和5ml氨溶液(25vol.%)從該鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500毫巴至10毫巴)。得到0.33g粗堿(理論值的10.3%),根據(jù)實施例1步驟3中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.12g2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的3.6%)。此鹽酸鹽在熱至115℃以上時分解。
實施例641-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.15g(6.3mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.15g(6.3mmol)4-叔丁基芐基氯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例34制備的1.70g(5.3mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己酮溶在5ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次10ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.01g粗堿(理論值的68.6%)。根據(jù)實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由該鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用15ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到0.70g粗堿。將該堿加到裝有硅膠的3×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脫,得到0.40g堿,按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自該堿得到0.22g 1-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的8.2%),熔點192-195℃。此鹽酸鹽在加熱至92℃以上時分解。
實施例654-{二甲基氨基-[2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]甲基}芐腈,鹽酸鹽第一步4-[二甲基氨基-(2-氧代環(huán)己基]甲基}芐腈將2.8g(34.3mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到于冰浴中冷卻到0℃的75ml(75mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入9.6ml(68.6mmol)三乙胺和9.5ml(75.5mmol)三甲基氯硅烷,在室溫下再攪拌1小時。在冰冷卻下加入4.50g(34.3mmol)4-氰基苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物于冰浴中再冷至0℃,加入5.5ml(34.3mmol)1-(吡咯烷基)-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌反應(yīng)混合物2小時。在冰冷卻下加入50ml半濃鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗,每次50ml,用130ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次50ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到8.2g粗堿(理論值的93%)。按照實施例1步驟2中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到6.75g 4-[二甲基氨基-(2-氧代環(huán)己基)甲基]芐腈的鹽酸鹽(理論值的67.2%)。第二步4-{二甲基氨基-[2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]甲基}芐腈鹽酸鹽將0.34g(14.0mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入3.16g(14.0mmol)4-溴三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由按照步驟1得到的3.5g(12.0mmol)4-[二甲基氨基-(2-氧代環(huán)己基)甲基]芐腈鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將3.0g(11.7mmol)此堿溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入20ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.52g粗堿(理論值的74.7%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,自該堿得到0.17g4-{二甲基氨基-[2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]甲基}芐腈鹽酸鹽(理論值的3.3%),熔點高于250℃。
實施例662-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己酮將6.79g(83.2mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到于冰浴中冷卻到0℃的183ml(183mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入23ml(166mmol)三乙胺和23ml(183mmol)三甲基氯硅烷,室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下加入10.0g(83.2mmol)2-甲苯甲醛,室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中再冷卻到0℃,加入13.4ml(83.2mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入125ml半濃的鹽酸,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次125ml,用310ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物3次,每次用125ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到11.8g粗堿(理論值的57.8%)。按照實施例1(步驟2)中所述,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到10.4g2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的44.4%)。第二步2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的3.0g(10.6mmol)2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己酮鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.50g(10.2mmol)此堿溶在15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到6.1ml(12.2mmol)苯基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入15ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.12g粗堿,按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.97g2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的53.7%)。此鹽酸鹽在熱至137℃以上時分解。
實施例671-芐基-2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將根據(jù)實施例66制備的2.0g(7.5mmol)2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己酮溶在15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到6.1ml(12.2mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入158ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.39g粗堿(理論值的98.5%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.83g1-芐基-2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的21.8%),熔點180-183℃。
實施例682-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.32g(13.0mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.58g(13.0mmol)1-溴-3-苯基丙烷在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例1制備的2.50g(10.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.73g粗堿(理論值的98.2%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.92g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的67.7%)。此鹽酸鹽在熱至90℃以上時分解。
實施例692-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.22g(9.0mmol)鎂屑在5ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入1.83g(9.0mmol)1-(2-溴甲基)-4-氟苯在5ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例38制備的2.00g(7.5mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.85g粗堿(理論值的97.2%),按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.74g2[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的54.1%)。此鹽酸鹽在加熱至170℃以上時分解。
實施例702-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]環(huán)己酮將4.36g(53.5mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到于冰浴中冷卻到0℃的118ml(118mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入15ml(107mmol)三乙胺和15ml(118mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在用冰浴冷卻下加入6.0g(53.5mmol)噻吩-2-甲醛,室溫下再攪拌1小時。用冰浴將反應(yīng)混合物再冷卻到0℃,加入8.6ml(53.5mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入80ml半濃的鹽酸將反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗2次,每次用80ml,用200ml稀氨溶液調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9),合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到8.09g粗堿2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)環(huán)己酮(理論值的63.7%)。第二步2-(二甲基氨基噻吩)-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.31g(12.6mmol)鎂屑在10ml分析純的乙醚中攪拌。逐滴加入2.46g(12.6mmol)3-氯甲基三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將根據(jù)步驟1制備的2.50g(10.5mmol)2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.33g粗堿(理論值的79.6%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿沉淀出鹽酸鹽。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次20ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到0.63g粗堿(理論值的15.0%)。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.39g2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的8.5%)。此鹽酸鹽在熱至98℃以上時分解。
實施例714-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯甲酸甲酯,鹽酸鹽將5.6ml(10.4mmol)異丙基氯化鎂(2M乙醚溶液)加到2.72g(10.4mmol)4-碘苯甲酸甲酯在20ml乙醚中的溶液里,用于冰/異丙醇浴冷卻到-40℃,再攪拌1小時。將根據(jù)實施例1制備的2.0g(8.65mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于10ml乙醚中,在-40℃逐滴加到Grignard試劑中,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.19g粗堿(理論值的100%)。按照實施例1(步驟3),在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到3.49g4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽(理論值的57.3%)。此鹽酸鹽在加熱至140℃以上時分解。
實施例721-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步1-(4-苯基環(huán)己-1-烯基)吡咯烷將36.8g(0.517mol)吡咯烷在170ml正己烷中的溶液逐滴加到30.0g(0.172mol)4-苯基環(huán)己酮在860ml正己烷中的溶液里,將該溶液在冰浴中冷卻到0℃。在0-10℃下于1小時內(nèi)逐滴加入18.0g(0.095mol)四氯化鈦在140ml正己烷中的溶液,室溫下再攪拌2小時,隨后將懸浮液過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將濾液蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),殘余的油在小于1毫巴的壓力下蒸餾純化,主級分在135℃沸騰,得到22.2g粗產(chǎn)物。由于轉(zhuǎn)化不完全,在低溫下向其加入27.2g(0.379mol)吡咯烷在125ml正己烷中的溶液和13.1g(0.069mol)四氯化鈦在140ml正己烷中的溶液,將該混合物回流加熱2小時。以這種方式得到20.2g 1-(4-苯基環(huán)己-1-烯基)吡咯烷(理論值的51.7%)。第二步2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己酮在攪拌下向冰浴中冷卻到0℃的58ml(58mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中加入2.15g(26.4mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽,隨后逐滴加入7.4ml(52.8mmol)三乙胺和7.3ml(58.0mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入2.80g(26.4mmol)苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。反應(yīng)混合物在冰浴中再次冷卻到0℃,加入第一步得到的6.00g(26.4mmol)1-(4-苯基環(huán)己-1-烯基)吡咯烷,將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入40ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗二次,每次40毫升,用100ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次40ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到6.77g粗堿(理論值的83.5%),按照實施例1步驟2中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到5.95g2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的65.5%)。第三步1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟2得到的2.5g(7.27mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次用30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.00g(6.51mmol)此堿溶在10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加入到3.9ml(7.8mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.12g粗堿(理論值的84.6%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.67g1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的60.7%),熔點高于240℃。
實施例731-(4-溴苯基)-2-二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將2.78g(9.8mmol)1-溴-4-碘苯溶于10ml乙醚中并在冰浴(甲醇/冰)中冷卻至-10℃,逐滴加入5.45ml(10.1mmol)異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)。在0℃下攪拌1小時后,逐滴加入按照實施例1制備的2.5g(10.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在30ml乙醚中的溶液,在室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入40ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次40ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到4.13g粗堿(理論值的98.4%),按照實施例1(步驟3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿沉淀出鹽酸鹽。用25ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次25ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.07g粗堿(理論值的54.4%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到2.01g 1-(4-溴苯基)-2-二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的43.8%)。此鹽酸鹽在熱至165℃以上時分解。
實施例742-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.824g(3.24mmol)1-碘萘溶于2ml乙醚中,冷卻到-10℃,逐滴加入1.62ml(3.24mmol)異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)。在0℃下攪拌1小時后,逐滴加入按照實施例1制備的0.50g(2.16mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在2ml乙醚中的溶液,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入2ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用5ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到1.00g粗堿(理論值的129%),按照實施例1步驟3中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.23g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的17.9%),熔點在250℃以上。
實施例752-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺酰苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.811g(3.24mmol)2-甲基巰基碘苯溶于2ml乙醚中,冷卻至-10℃,逐滴加入1.62ml(3.24mmol)異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)。在0℃下攪拌1小時后,逐滴加入根據(jù)實施例1制備的0.50g(2.16mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮在2ml乙醚中的溶液,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物加入2ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次5ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到0.84g(理論值的109%)粗堿。按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到0.483g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺?;交?環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的38.0%)。此鹽酸鹽在熱至230℃以上時分解。
實施例761-芐基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己酮將19.3g(237mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加到用冰浴冷卻到0℃的520ml(520mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈)中,隨后逐滴加入66ml(474mmol)三乙胺和66ml(521mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入37.0g(237mmol)2-萘甲醛,室溫下再攪拌1小時。用冰浴將反應(yīng)混合物再次冷卻到0℃,加入38ml(237mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入350ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗二次,每次用350ml,用890ml稀氨溶液調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次350ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到54.7g粗堿(理論值的82.1%)。按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到50.8g 2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的67.5%)。第二步1-芐基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的3.0g(9.44mmol)2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己酮鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.5g(8.9mmol)此堿溶于15ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到5.3ml(10.7mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入20ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.17g粗堿(理論值的99.2%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到2.4g1-芐基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的68.1%)。此鹽酸鹽在熱至180℃以上時分解。
實施例771-芐基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己酮將10.4g(128mmol)剛干燥的二甲胺鹽酸鹽于攪拌下加到于冰浴中冷卻到0℃的280ml(280mmol)碘化鈉溶液(1M乙腈溶液)中,隨后逐滴加入35.5ml(255mmol)三乙胺和35.5ml(280mmol)三甲基氯硅烷,室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻下加入25.0g(128mmol)五氟苯甲醛,室溫下再攪拌1小時。反應(yīng)混合物用冰浴再次冷卻到0℃,加入20.5ml(128mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻下加入190ml半濃的鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗二次,每次190ml,用480ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次190ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到30.2g粗堿(理論值的73.7%),按照實施例1(步驟2)中所述,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到14.7g2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的32.3%)。第二步1-芐基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽用30ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的3.0g(8.39mmol)2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己酮鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.5g(7.8mmol)此堿溶在12ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到4.7ml(9.3mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取三次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到2.46g粗堿(理論值的76.4%)。按照實施例1(步驟3)中所述,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到0.68g 1-芐基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的19.4%)。此鹽酸鹽在熱至100℃以上時分解。
實施例781-芐基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽第一步2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己酮將10g(47.7mmol)氯化1-亞芐基哌啶鎓溶于20ml二氯甲烷中并在冷卻浴(異丙醇/干冰)中冷卻到-70℃。加入7.21g(47.7mmol)1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯,室溫下再攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入70ml半濃鹽酸對反應(yīng)混合物進行后處理,攪拌10分鐘,用乙醚洗二次,每次用70ml,用180ml稀氨溶液(5vol.%)調(diào)節(jié)至堿性范圍(pH約9)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取3次,每次用70ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到8.73g粗堿(理論值的67.5%),按照實施例1(步驟2)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到6.3g2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽(理論值的42.9%)。第二步1-芐基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽用25ml水和5ml氨溶液(25vol.%)由步驟1得到的2.5g(8.12mmol)2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己酮的鹽酸鹽釋放出堿,用乙醚萃取3次,每次30ml,合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上不加熱地蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。將2.00g(7.4mmol)該堿溶于10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到4.4ml(8.8mmol)芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入10ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到2.29g粗堿(理論值的85.4%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到1.05g 1-芐基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的35.7%)。此鹽酸鹽在熱至218℃以上時分解。
實施例794-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.76g(31.0mmol)鎂屑在15ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入4.46ml(31.0mmol)4-溴三氟甲苯在15ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。將根據(jù)實施例1制備的6.0g(26.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己酮溶于15ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入30ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用50ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到8.49g粗堿(理論值的86.7%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該粗堿得到6.62g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的61.7%)。此鹽酸鹽在熱至170℃以上時分解。
實施例803-(4-叔丁基芐基)-1-[二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇,鹽酸鹽將0.33g鎂屑(13.7mmol)在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.50g(13.7mmol)4-叔丁基芐基氯,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。將2.60g(11.2mmol)根據(jù)實施例59制備的1-(二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮溶于10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入20ml飽和氯化銨溶液進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.93g粗堿(理論值的93.8%),將其加到裝滿硅膠的3.5×30cm柱上。用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫,得到0.59g堿,由它按照實施例1(步驟3)中所述,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.26g3-(4-叔丁基芐基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇鹽酸鹽(理論值的5.6%)。此鹽酸鹽在熱至91℃以上時分解。
實施例812-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽將根據(jù)實施例66制備的2.50g(9.3mmol)2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己酮溶于10ml四氫呋喃中,在冰浴冷卻下逐滴加到12.2ml(12.2mmol)苯乙基氯化鎂(1 M四氫呋喃溶液)中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次15ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴)。得到3.32g粗堿(理論值的92.7%),按照實施例1(步驟3)中所述步驟在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由該堿得到2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇,鹽酸鹽(理論值的52.9%),熔點187℃。
實施例821-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]環(huán)己醇,鹽酸鹽將0.31g(12.6mmol)鎂屑在10ml分析純乙醚中攪拌。逐滴加入2.30g(12.6mmol)4-叔丁基芐基溴在10ml乙醚中的溶液,使得反應(yīng)混合物溫和地沸騰。加完后將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌1小時。將2.50g(10.5mmol)根據(jù)實施例70制備的2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)環(huán)己酮溶在10ml乙醚中,在冰浴冷卻下逐滴加到Grignard試劑中,室溫下攪拌15小時。在冰浴冷卻下加入15ml飽和氯化銨溶液對反應(yīng)混合物進行后處理,室溫下用乙醚萃取3次,每次用20ml。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)濃縮(500至10毫巴),得到3.69g粗堿(理論值的90.7%)。按照實施例1(步驟3)的步驟,在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水,由該粗堿得到1.16g1-(4-叔丁基芐基)-2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(理論值的26.2%)。此鹽酸鹽在熱至210℃以上時分解。
權(quán)利要求
1.通式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇,
其中R1和R2彼此獨立地代表C1-6烷基,或者R1和R2一起代表一個(CH2)2-6環(huán),該環(huán)也可以被苯基取代,R3代表C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、環(huán)系中任選含有雜原子和芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,或是式XII的取代的C1-3烷基苯基,
R4和R5彼此獨立地代表C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基,或者R4和R5一起形成一個(CH2)3-6環(huán)或CH2CH2OCH2CH2環(huán),R6至R8彼此獨立地代表H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、OCF3、OR14、NR15R16、SR14、苯基、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、CN、COOR14、CONR15R16,或者R6和R7一起形成一個OCH2O、OCH2CH2O、CH=CHO、CH=C(CH3)O或(CH2)環(huán),其中R14代表C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,R15和R16彼此獨立地代表H、C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,A代表在環(huán)系中可任選含有雜原子和/或可任選被取代的芳基,以及它們的堿形式或與生理上相容酸的鹽形式的非對映體或?qū)τ丑w,但對1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇、它的堿形式的非對映體和對映體以及它與甲基碘的反應(yīng)產(chǎn)物不要求保護。
2.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)2-6環(huán),R3至R5及A具有權(quán)利要求1中的含義。
3.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)4環(huán),R3至R5及A具有權(quán)利要求1中的含義。
4.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R1、R2、R4至R5和A具有權(quán)利要求1中的含義。
5.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R1、R2、R4至R5具有權(quán)利要求1中的含義。
6.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,A代表式XI的取代苯基
其中R9至R13各自獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR14、NO2,或者R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O或OCH2CH2O環(huán),R14代表C1-6烷基、苯基、芐基、苯乙基,或者A代表未取代的或取代的噻吩,或者未取代的或取代的呋喃,R1至R5具有權(quán)利要求1中的含義。
7.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)2-6環(huán),R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5和A具有權(quán)利要求1中的含義。
8.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)2-6環(huán),R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有R6至R8取代基的芳基,R4至R5和A具有權(quán)利要求1中的含義。
9.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)4環(huán),A代表式XI的取代的苯基或者未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有權(quán)利要求1中的含義。
10.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個可以被苯基取代的(CH2)4環(huán),A代表式XI的取代的苯基或者未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有權(quán)利要求1中的含義。
11.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表式XI的取代的苯基或者未取代或取代的噻吩,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
12.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表式XI的取代的苯基或者未取代或取代的噻吩,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
13.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的噻吩,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
14.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的噻吩,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)上任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
15.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的呋喃,R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
16.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于,R1和R2一起形成一個(CH2)4環(huán),A代表未取代或取代的呋喃,R3代表在環(huán)系中任選含有雜原子和在芳基環(huán)中任選帶有取代基R6至R8的芳基,R4至R5具有權(quán)利要求1定義的含義。
17.權(quán)利要求1的化合物2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-對甲苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇,鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽(+)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽(-)-1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯酚及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯-4-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3-氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,4-二氯芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(3,4-二氯苯基)(二甲基氨基甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3,4-二氯苯基)二甲基氨甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)二環(huán)己基-1-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,5-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(3,4-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯-6-氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2,3-二氟芐基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1,5-二苯基戊-3-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(2-氯芐基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-{二甲基氨基-[2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]甲基}芐腈及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基鄰甲苯基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基芐基)環(huán)已醇及相應(yīng)的鹽酸鹽4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羥基環(huán)己基]苯甲酸甲酯及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺?;交?環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(二甲基氨基五氟苯基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-芐基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽3-(4-叔丁基芐基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇及相應(yīng)的鹽酸鹽2-(甲基氨基鄰甲苯基甲基)-1-苯乙基環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽1-(4-叔丁基芐基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]環(huán)己醇及相應(yīng)的鹽酸鹽。
18.含有至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物作為活性成分的藥物。
19.含有權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物的對映體混合物作為活性成分的藥物,兩種對映體不以等摩爾量的形式存在,并可任選地含有其它活性劑。
20.權(quán)利要求19的藥物,其特征在于,一種對映體的數(shù)量為對映體混合物的5-45重量%。
21.制備權(quán)利要求1至17的化合物的方法,其特征在于,通式II的Mannich堿
其中R1至R5和A具有通式I中的含義,與有機金屬化合物R3Y反應(yīng),其中Y代表MgCl、MgBr、MgI或Li,R3具有式I中的含義,反應(yīng)結(jié)果形成通式I的醇
其中R1至R5和A具有式I的含義。
22.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備止痛藥物方面的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的制備解除神經(jīng)病疼痛藥物的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的制備解除慢性疼痛的藥物的應(yīng)用。
25.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備具有局部麻醉作用的藥物方面的應(yīng)用。
26.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備具有抗心律不齊作用的藥物方面的應(yīng)用。
27.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備具有止吐作用的藥物方面的應(yīng)用。
28.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備具有親神經(jīng)作用的藥物方面的應(yīng)用。
29.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療心血管病的藥物方面的應(yīng)用。
30.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療尿失禁的藥物方面的應(yīng)用。
31.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療腹瀉的藥物方面的應(yīng)用。
32.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療瘙癢的藥物方面的應(yīng)用。
33.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療酒精依賴性的藥物方面的應(yīng)用。
34.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療麻醉藥依賴性的藥物方面的應(yīng)用。
35.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療藥物依賴性的藥物方面的應(yīng)用。
36.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療炎癥的藥物方面的應(yīng)用。
37.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于治療抑郁的藥物方面的應(yīng)用。
38.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于改善性欲的藥物方面的應(yīng)用。
39.至少一種權(quán)利要求1-17的化合物包括根據(jù)權(quán)利要求1不要求保護的化合物在制備用于改善警覺性和專注性的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇及其制備和作為藥物的應(yīng)用,其中R
文檔編號C07D295/096GK1270162SQ00104979
公開日2000年10月18日 申請日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月7日
發(fā)明者B·松德曼, H·H·亨尼斯, B·Y·克格爾, H·布施曼 申請人:格呂倫塔爾有限公司