專利名稱：噴昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒活性的嘌呤衍生物噴昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
合成噴昔洛韋通常以2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)為原料與烷基鹵代物在堿性條件 下進(jìn)行偶聯(lián)，但是由于2-氨基-6-氯嘌呤在一般有機(jī)溶劑中溶解性很差并且具有多個(gè)官 能團(tuán)給合成過程帶來很多問題，其中最具困難的是咪唑環(huán)上N7位和N9位的選擇性的問題。 通常在堿性條件下N7位和N9位上烷基化是同時(shí)發(fā)生的，而且N-9/N-7的比率一般是小于 6:1的，為了得到N9位的產(chǎn)物必須通過仔細(xì)柱層析的方法將N7位副產(chǎn)物分離出去。為了提 高N-9/N-7的比率，一些研究方法相繼被報(bào)道出來，比如=Geen等報(bào)道以2-氨基-6-碘嘌 呤為起始原料可將N-9/N-7的比率提高到9:1，另外通過改變側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可以提高N9位產(chǎn) 物的比率。最近，Toyokuni等提出以5- (2-溴乙基)2-苯基-1，3- 二氧戊環(huán)為側(cè)鏈與2-氨 基-6-氯嘌呤偶聯(lián)得到產(chǎn)率為94%的N9位產(chǎn)物。但是，以上的方法N7位副產(chǎn)物仍然需要 通過柱層析方法除去，降低了 N9位產(chǎn)物的產(chǎn)率，不適合大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種路線短、高收率、成本低和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的制備噴昔洛 韋的方法。本發(fā)明的噴昔洛韋的制備方法，依次包括如下步驟
第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，在無水醚類溶劑中和催化劑的催化下， 將2-氨基-6-氯嘌呤與Boc酸酐在常溫下反應(yīng)4、h，得產(chǎn)物2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤與催化劑的摩爾比為纊12 1，Boc 酸酐與2-氨基-6-氯嘌呤的摩爾比為2飛1，無水醚類溶劑與2-氨基-6-氯嘌呤的重量比 為 40 50:1 ；
第二步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱堿條件下于5(T60°C， 以低分子醇為溶劑，反應(yīng)2 4h后，以4飛M無機(jī)酸中和至pH=7，制得2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯嘌呤，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤與弱堿的摩爾比為1 2 5，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤與低分子醇的重量比為1 :1(Γ20 ； 第三步，2-(羥甲基)丁烷-1，4-二醇在對甲苯磺酸催化下，于無水醚類溶劑中與 2，2- 二甲基丙烷在室溫下反應(yīng)6 12h，加入弱堿，蒸餾除去醚類溶劑，得5- (2-羥乙 基)-2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷；2-(羥甲基)丁烷-1，4- 二醇與2，2- 二甲基丙烷的摩爾比 為1:廣2，2-(羥甲基)丁烷-1，4-二醇與對甲苯磺酸的摩爾比為1 :0. 03、. 07，2-(羥甲 基)丁烷-1，4-二醇與無水醚類溶劑的重量比為1 :1.5 2.5，2_ (羥甲基)丁烷-1，4-二醇 與弱堿的摩爾比為1:廣2;
第四步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤在Mitsimobu反應(yīng)條件下于無水醚類溶劑 中與5- (2-羥乙基)-2，2-二甲基-1，3-二惡烷在室溫下偶聯(lián)，得到N9位的中間體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與5- (2-羥乙基)-2，2_ 二甲基-1，3-二惡烷的摩爾比為1 Γ1. 2,2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與Mitsimobu反應(yīng)條件中所用試劑1偶氮二碳 酸酯的摩爾比為1 廣1.2，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與Mitsimobu反應(yīng)條件中所 用試劑2有機(jī)磷化合物的摩爾比為1 廣1. 2,Mitsunobu反應(yīng)條件中所用試劑1偶氮二碳酸 酯與Mitsimobu反應(yīng)條件中所用試劑2有機(jī)磷化合物的摩爾比為1 :1，2_(二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯嘌呤與無水醚類溶劑的重量比為1 :8 16 ；
第五步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙 基]嘌呤在醚類溶劑中，在H+摩爾濃度為2M無機(jī)酸水溶液存在下，加熱回流Hh后，減壓 蒸餾除去溶劑，用59Γ15%的無機(jī)堿水溶液中和至中性，析出的固體即是噴昔洛韋，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤與無機(jī)酸水 溶液中H+的摩爾比為1 :2飛，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2- 二甲基-1，3- 二 惡烷-5-基)乙基]嘌呤與醚類溶劑的重量比1:2 5。
具體合成路線如下
本發(fā)明制備方法中
第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚類溶劑是乙醚、四氫呋喃或2-甲基四氫 呋喃。第一步中所用的催化劑為4- 二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羥基苯并三氮 唑。第二步中所用的低分子醇為甲醇、乙醇或異丙醇。第二步中所用的弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀；第三步中所用的弱 堿為三乙胺或氨水；第五步中所用的59Γ15%的無機(jī)堿水溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶 液。第二步和第五步中所用的無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。第四步Mitsimobu反應(yīng)條件中所用試劑1偶氮二碳酸酯為偶氮二碳酸二乙酯、偶 氮二碳酸二異丙酯、偶氮二碳酸二對硝基芐酯、偶氮二碳酸二對氯芐酯或偶氮二碳酸二芐 酯；Mitsimobu反應(yīng)條件中所用試劑2有機(jī)磷化合物為三苯基膦、三丁基膦或三環(huán)己基膦。本發(fā)明以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，在催化劑的催化下與Boc酸酐反應(yīng)生成2 位和9位上Boc保護(hù)的2-氨基-6-氯嘌呤，然后在弱堿的作用下脫去9位的Boc保護(hù)基團(tuán)生成氨基雙Boc保護(hù)的2-氨基-6-氯嘌呤，氨基雙Boc保護(hù)的2-氨基-6-氯嘌呤為在 Mitsunobu反應(yīng)條件下與側(cè)鏈5- (2-羥乙基)_2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷偶聯(lián)得到N9位的 中間體，該中間體經(jīng)一鍋法脫Boc保護(hù)、側(cè)鏈開環(huán)、水解脫氯制得噴昔洛韋。采用本發(fā)明制 備噴昔洛韋路線短，反應(yīng)溫和，收率較高，產(chǎn)品純度好和成本低。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
1) 2" (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制備 在N2保護(hù)下將2-氨基-6-氯嘌呤2. OOg (11. 8mmol)和4-吡咯烷基吡啶0. 22g (1.48mmol)溶于112mL的無水乙醚中，用磁力攪拌混合均勻，然后加入Boc2O 5. 20g (23.6mmol)，在室溫下反應(yīng)他，蒸餾除去乙醚，固體溶于400mL AcCEt后，用鹽酸水溶液O N, 1 X 30 mL)洗，取有機(jī)相再用水洗滌O X 50 mL)，靜置分層后，有機(jī)相用Na2SO4干 燥，減壓蒸餾得到白色固體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5. 43g (98. 2%) ο2) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤的制備
將2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14. Og (30mmol)溶于177mL的 乙醇中，然后加入濃度為2M的碳酸鈉水溶液30mL，混合液在60°C下攪拌反應(yīng)池后，蒸餾除 去乙醇，加入濃度為4M的鹽酸中和至pH=7，有大量的白色固體析出，過濾，所得固體用水洗 后在真空干燥箱中烘干，得到白色固體2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤10. 96g(99. 0%)。3)5-(2-羥乙基)-2，2- 二甲基-1，3_ 二惡烷的制備
將 2-(羥甲基)丁烷-1，4-二醇 8. lg(67. 4mmol)和 2，2-二甲基丙烷 8. 22mL(67. 4mmol) 溶于17mL無水乙醚中，攪拌下加入0.81g (4. 72mmol)對甲苯磺酸后，在室溫下反應(yīng)12h， 加入9. 7mL三乙胺，再攪拌30min，蒸餾除去乙醚，得無色液體5- (2-羥乙基)-2，2- 二甲 基-1，3- 二惡烷 6. 38g (59. 2%) ο4)2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2_ 二甲基-1，3_ 二惡烷_5_基)乙 基]嘌呤的制備
將 3. 69g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯嘌呤、1. 60g (IOmmol) 5- (2-羥 乙基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷和3. 14g (12mmol)三苯基膦溶于83mL的無水乙醚 中，在N2保護(hù)下加入2. 09g (12mmol)偶氮二甲酸二乙酯，在室溫下攪拌反應(yīng)，直至TCL 監(jiān)測2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤反應(yīng)完全，然后蒸餾除去乙醚，剩余物溶于 IOOmL的環(huán)己烷中，過濾，濾液蒸餾除去環(huán)己烷后烘干即得白色固體2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯-9-[2- (2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷-5-基)乙基]嘌呤 4. 60g (89. 9%)。5)噴昔洛韋的制備
將 5. 12g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯-9_[2_ (2，2-二甲基-1，3-二惡 烷-5-基)乙基]嘌呤溶于15mL的乙醚中，然后加入濃度為2M的鹽酸10mL，加熱回流池 后，減壓蒸餾除去乙醚，用5%質(zhì)量濃度的氫氧化鈉水溶液中和至pH=7，析出的類白色固體， 過濾烘干得噴昔洛韋2. 06g (81. 6%)。實(shí)施例2
1) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制備在N2保護(hù)下將2-氨基-6-氯嘌呤2. OOg (11. 8mmol)和4- 二甲氨基吡啶0. 14g (1. 18mmol)溶于IOOmL的無水THF中，用磁力攪拌混合均勻，然后加入Boc20 10. 30g (47. 2mmol)，在室溫下反應(yīng)他，蒸餾除去THF，固體溶于400mL AcOEt后，用鹽酸水溶液O N, 1 X 30 mL)洗，取有機(jī)相再用水洗滌O X 50 mL)，靜置分層后，有機(jī)相用Na2SO4干 燥，減壓蒸餾得到白色固體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5. 40 g (97. 5%)ο2) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤的制備
將2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14g (30mmol)溶于的甲 醇中，然后加入濃度為2M的碳酸氫鈉水溶液53mL，混合液在55°C下攪拌反應(yīng)池后，蒸餾除 去甲醇，加入濃度為5M的鹽酸中和至pH=7，有大量的白色固體析出，過濾，所得固體用水洗 后在真空干燥箱中烘干，得到白色固體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤11. Og (99. 4%)。3)5-(2-羥乙基)-2，2- 二甲基-1，3_ 二惡烷的制備
將 2-(羥甲基)丁烷-1，4- 二 醇 8. Ig (67. 4mmol)和 2，2- 二甲基丙烷 12. 34mL (101. Immol)溶于18mL無水THF中，攪拌下加入0. 60g (3. 37mmol)對甲苯磺酸后，在室 溫下反應(yīng)9h，加入14. 6mL三乙胺，再攪拌30min，蒸餾除去THF，得無色液體5- (2-羥乙 基)-2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷 6. 58g (61. 0%)。4)2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2_ 二甲基-1，3_ 二惡烷_5_基)乙 基]嘌呤的制備
將 3. 69g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯嘌呤、1. 76g (Ilmmol) 5- (2-羥 乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷和3. 08g (Ilmmol)三環(huán)己基膦溶于50mL的無水THF 中，在N2保護(hù)下加入2.22g (Ilmmol)偶氮二甲酸二異丙酯，在室溫下攪拌反應(yīng)，直至 TCL監(jiān)測2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤反應(yīng)完全，然后蒸餾除去THF，剩余物溶于 IOOmL的環(huán)己烷中，過濾，濾液蒸餾除去環(huán)己烷后烘干即得白色固體2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯-9-[2- (2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷-5-基)乙基]嘌呤 4. 70g (91. 8%)。5)噴昔洛韋的制備
將 5. 12g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯-9_[2_ (2，2-二甲基-1，3-二惡 烷-5-基)乙基]嘌呤溶于20mL的THF中，然后加入濃度為IM的硫酸20mL，加熱回流池 后，減壓蒸餾除去THF，用10%質(zhì)量濃度的氫氧化鉀水溶液中和至pH=7，析出的類白色固體， 過濾烘干得噴昔洛韋2. 07g (82.0%)。實(shí)施例3
1) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制備 在N2保護(hù)下將2-氨基-6-氯嘌呤2. OOg (11. 8mmol)和1-羥基苯并三氮唑0. 13g (0. 98mmol)溶于117mL的無水2-甲基四氫呋喃中，用磁力攪拌混合均勻，然后加入Boc2O 15. 43g(70. 8mmol)，在室溫下反應(yīng)4h，蒸餾除去2-甲基四氫呋喃，固體溶于400mL AcOEt, 用鹽酸水溶液O N，1 X 30 mL)洗后，有機(jī)相再用水洗滌O X 50 mL)，靜置分層后，有 機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到白色固體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧 羰基嘌呤 5. 36g (96.8%)。2) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤的制備
將2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14g (30mmol)溶于356mL的異丙醇中，然后加入濃度為2M的碳酸氫鉀水溶液75mL，混合液在50°C下攪拌反應(yīng)4h后，蒸 餾除去異丙醇，加入濃度為6M的鹽酸中和至pH=7，有大量的白色固體析出，過濾，所得固體 用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固體2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤10.91g (98. 6%) ο3)5-(2-羥乙基)-2，2_ 二甲基-1，3_ 二惡烷的制備
將 2-(羥甲基)丁烷-1，4- 二 醇 8. Ig (67. 4mmol)和 2，2- 二甲基丙烷 16. 45mL (134. 8mmol)溶于24mL無水2-甲基四氫呋喃中，攪拌下加入0. 35g (2. 02mmol)對甲苯磺 酸后，在室溫下反應(yīng)他，加入9. 2g質(zhì)量濃度25%的氨水，再攪拌30min，靜置分層后取有機(jī) 相蒸餾除去2-甲基四氫呋喃，得無色液體5-(2-羥乙基)_2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷6. 44g (59. 7%) ο4)2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2_ 二甲基-1，3_ 二惡烷_5_基)乙 基]嘌呤的制備
將 3.69g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯嘌呤、1. 92g (12mmol)5- (2-羥乙 基)-2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷和2. 02g (IOmmol)三丁基膦溶于!35mL的無水2-甲基四氫 呋喃中，在N2保護(hù)下加入3. 66g( IOmmol)偶氮二碳酸二對氯芐酯，在室溫下攪拌反應(yīng)，直至 TCL監(jiān)測2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤反應(yīng)完全，然后蒸餾除去2-甲基四氫呋喃，剩 余物溶于IOOmL的環(huán)己烷中，過濾，濾液蒸餾除去環(huán)己烷后烘干即得白色固體2-(二叔丁氧 羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤4. 73g (92.3%)。5)噴昔洛韋的制備
將 5. 12g (IOmmol) 2- (二叔丁氧羰基氨基)_6_ 氯-9_[2_ (2，2-二甲基-1，3-二惡 烷-5-基)乙基]嘌呤溶于30mL的2-甲基四氫呋喃中，然后加入濃度為2M的鹽酸30mL， 加熱回流Ih后，減壓蒸餾除去2-甲基四氫呋喃，用15%質(zhì)量濃度的氫氧化鉀水溶液中和至 pH=7，析出的類白色固體，過濾烘干得噴昔洛韋2. IOg (83. 1%)。
權(quán)利要求
1.噴昔洛韋的制備方法，依次包括如下步驟第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，在無水醚類溶劑中和催化劑的催化下， 將2-氨基-6-氯嘌呤與Boc酸酐在常溫下反應(yīng)4、h，得產(chǎn)物2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤與催化劑的摩爾比為纊12:1, Boc 酸酐與2-氨基-6-氯嘌呤的摩爾比為2飛1，無水醚類溶劑與2-氨基-6-氯嘌呤的重量比 為 40 50:1 ；第二步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱堿條件下于5(T60°C， 以低分子醇為溶劑，反應(yīng)2 4h后，以Γ6Μ無機(jī)酸中和至pH=7，制得2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯嘌呤，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤與弱堿的摩爾比為1 2 5，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤與低分子醇的重量比為1 :1(Γ20 ；第三步，2-(羥甲基)丁烷-1，4-二醇在對甲苯磺酸催化下，于無水醚類溶劑中與 2，2-二甲基丙烷在室溫下反應(yīng)6 12h，加入弱堿，蒸餾除去醚類溶劑，得5- (2-羥乙 基)-2，2- 二甲基-1，3- 二惡烷；2-(羥甲基)丁烷-1，4- 二醇與2，2- 二甲基丙烷的摩爾比 為1:廣2，2-(羥甲基)丁烷-1，4-二醇與對甲苯磺酸的摩爾比為1 :0. 03、. 07，2-(羥甲 基)丁烷-1，4-二醇與無水醚類溶劑的重量比為1 :1.5 2.5，2_ (羥甲基)丁烷-1，4-二醇 與弱堿的摩爾比為1:廣2;第四步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤在Mitsimobu反應(yīng)條件下于無水醚類溶劑 中與5- (2-羥乙基)-2，2-二甲基-1，3-二惡烷在室溫下偶聯(lián)，得到N9位的中間體2- (二 叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與5- (2-羥乙基)-2，2-二甲基-1，3-二惡烷的摩爾比為1 Γ1. 2,2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與Mitsimobu反應(yīng)條件中所用試劑1偶氮二碳 酸酯的摩爾比為1 廣1.2，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤與Mitsimobu反應(yīng)條件中所 用試劑2有機(jī)磷化合物的摩爾比為1 廣1. 2，所用Mitsimobu試劑1偶氮二碳酸酯與所用 Mitsunobu試劑2有機(jī)磷化合物的摩爾比為1 :1，2_ (二叔丁氧羰基氨基)_6_氯嘌呤與無 水醚類溶劑的重量比為1 :8 16 ；第五步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙 基]嘌呤在醚類溶劑中，在H+摩爾濃度為2M無機(jī)酸水溶液存在下，加熱回流廣池后，減壓 蒸餾除去溶劑，用59Γ15%的無機(jī)堿水溶液中和至中性，析出的固體即是噴昔洛韋，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2-二甲基-1，3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤與無機(jī)酸水 溶液中H+的摩爾比為1 :2飛，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2- (2，2- 二甲基-1，3- 二 惡烷-5-基)乙基]嘌呤與醚類溶劑的重量比1:2 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第一步、第三步、第四步 和第五步中所用的醚類溶劑是乙醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第一步中所用的催化劑 為4- 二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羥基苯并三氮唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第二步中所用的低分子 醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第二步中所用的弱堿為 碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀；第三步中所用的弱堿為三乙胺或氨水；第五步中所用的59Γ15%的無機(jī)堿水溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第二步和第五步中所用 的無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋的制備方法，其特征在于第四步中Mitsimobu反應(yīng) 條件中所用試劑1偶氮二碳酸酯為偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二異丙酯、偶氮二碳酸 二對硝基芐酯、偶氮二碳酸二對氯芐酯或偶氮二碳酸二芐酯；Mitsimobu反應(yīng)條件中所用 試劑2有機(jī)磷化合物為三苯基膦、三丁基膦或三環(huán)己基膦。
全文摘要
本發(fā)明公開的噴昔洛韋制備方法依次包括在催化劑存在下，2-氨基-6-氯嘌呤與Boc酸酐反應(yīng)生成2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，接著在弱堿作用下脫去9位的叔丁氧羰基生成2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤，再在Mitsunobu反應(yīng)條件下與5-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷偶聯(lián)得到N9位的中間體2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2-(2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基)乙基]嘌呤，又經(jīng)一鍋法脫Boc保護(hù)、側(cè)鏈開環(huán)、水解脫氯得到噴昔洛韋。采用本發(fā)明制備噴昔洛韋路線短，收率較高，產(chǎn)品純度好，成本低。
文檔編號C07D473/18GK102070636SQ201110009130
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者戴立言, 楊建海, 王曉鐘, 陳英奇 申請人:浙江大學(xué)