專利名稱：噴昔洛韋或泛昔洛韋采用一日應(yīng)用法治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用 一 日應(yīng)用法治療復(fù)發(fā)性生殖器皰滲和化合物在制
備用于該病癥的一日治療方案的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
Famvir⑧(泛昔洛韋)一一抗病毒藥物噴昔洛韋的前藥一一是合 成的無環(huán)鳥噤呤衍生物，其通過在復(fù)制期間干擾病毒DNA合成來作用于 皰滲病毒。EP-A-141927(Beecham Group p丄c.)公開了作為抗病毒藥物的噴 昔洛韋，即式(A)化合物，及其鹽、磷酸酯和?；苌?br> o
( H2)2
HO——CH2——CH——CHi~OH
EP-A-216459 (Beecham Group p丄c.)公開了噴昔洛韋的鈉鹽7JC合物。噴昔 洛韋及其抗病毒活性也公開于Abstract P. Vll國5， p.l93， Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology,曼徹斯特，英國，1986年9月7國13日(Boyd 等人)。式(A)化合物的口服具有活性的生物前體是式(B)化合物及其如 式(A)下所定義的鹽和衍生物
3<formula>formula see original document page 4</formula>其中X是Cw烷氧基、NH2或氫。其中X是C^烷氧基或NH2的式(B)化 合物在EP-A-141927中公開，在EP-A-182024 (Beecham Group p丄c.)中公 開的其中X是氫的式(B)化合物是優(yōu)選的前藥。式(B)化合物的特別優(yōu)選的 例子是EP-A-182024的實施例2描述的其中X是氫且其中兩個OH基團(tuán) 是乙酰基衍生物形式的那些，下文稱為泛昔洛韋。式(A)和(B)化合物及其鹽和衍生物已被描述為可用于治療皰滲 病毒如l型單純皰疹病毒(HSV-1)、 2型單純皰滲病毒(HSV-2)、水痘帶 狀皰滲和愛潑斯坦-巴爾病毒引起的感染。生殖器皰滲是性傳播疾病。通常不認(rèn)為它有生命威脅。盡管它 是可治療的，但它不是可治愈的。在初次感染之后，病毒退入神經(jīng)的神經(jīng) 節(jié)，通常是經(jīng)神經(jīng)支配骨盆的骶神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)。繼而病毒保持休眠直到復(fù) 發(fā)。生殖器皰滲每年可復(fù)發(fā)數(shù)次。復(fù)發(fā)通常比初次發(fā)作花費(fèi)更少的時間消 退且即使不治療損傷也會在6-10天愈合。此外，生殖器皰滲在幾乎所有的 經(jīng)典首次感染患者中都會復(fù)發(fā)，超過三分之一的人在第一年中經(jīng)歷六次或 更多次復(fù)發(fā)(Benedetti 1994)。發(fā)作性(印isodic)或急性抗病毒治療通常適于復(fù)發(fā)很少的患者且 不會嚴(yán)重影響患者的生活方式。發(fā)作性治療已經(jīng)被證明可加速愈合、癥狀 消除和病毒散發(fā)(viral shedding)停止。當(dāng)教育患者識別前驅(qū)癥狀并一旦首 先觀察到前驅(qū)癥狀就自己起始治療時，它是最成功的。在患者首先察覺爆發(fā)癥狀后數(shù)小時內(nèi)開始的迅速治療還可以停止泡狀損傷發(fā)展的進(jìn)程，即被
中斷的損傷(aborted lesions) (Wald 2002)。生殖器皰滲具有顯著的發(fā)病率且影響患者的生活。而且，它是
重要的公共衛(wèi)生問題，因為它大大增加了罹患其它性傳播疾病、包括HIV 的風(fēng)險(Corey2004)。多年以來，五天療程的口服抗病毒治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。 更近些年來，兩天高劑量阿昔洛韋(800mg, —日三次)(Wald2002)或三天 伐昔洛韋(500mg， 一日兩次)(L eone 2002)的方案已被公開是有效的。但是， 仍然需要可減輕或縮短生殖器皰滲相關(guān)癥狀的持續(xù)期的治療。這類治療的 優(yōu)點(diǎn)也用于提供方便有效的選擇，其不僅可以減輕醫(yī)療保健預(yù)算的負(fù)擔(dān)， 而且還可以增加患者對治療的順應(yīng)性。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及如本文所述的式(A)和(B)化合物、優(yōu)選泛昔洛韋或噴 昔洛韋采用 一 日治療方案來治療復(fù)發(fā)性生殖器皰滲的用途。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了治療人復(fù)發(fā)性生殖器皰滲的方法，該方法 包括對需要該治療的人給予有效量的式(A)化合物或生物前體或上述任一 化合物的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌镞_(dá)一日治療期<formula>formula see original document page 6</formula>本文所用的術(shù)語"酰基衍生物，，包括存在一個或多個酰基基團(tuán) 的式(A)化合物的任意衍生物。除了那些本身具有生物活性的衍生物之外， 這類衍生物作為式(A)化合物的生物前體也包括在內(nèi)。式(A)化合物可以是EP-A-216459 (Beecham Group p丄c.)所/^
開的形式之一?；衔?、特別是泛昔洛韋可通過口服途徑施用于人，可以以糖
漿劑、片劑或膠嚢劑的形式配制。當(dāng)為片劑形式時，可以使用任意適于配 制這類固體組合物的可藥用載體，例如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、
米(rice)、面粉(flour)和白堊。該化合物還可以是可攝入的膠嚢、例如明膠 膠嚢的形式以包含化合物，或者是糖漿劑、溶液或混懸劑的形式。合適的 液體藥用載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，可以向其中加入矯味劑或著色 劑以形成糖漿劑。還可以考慮緩釋制劑、例如包含腸溶包衣的片劑。胃腸道外混懸劑可以以基本相同的方式制備，除了化合物是混 懸于而不是溶于溶媒中，并且在混懸于無菌溶媒之前通過與環(huán)氧乙烷接觸 來滅菌。有利的是，該組合物包含表面活性劑或潤濕劑以促進(jìn)本發(fā)明化合 物的均勻分布。合適的劑型單位可含有50到2000mg的活性成分，例如250 -lOOOmg。這些劑量可按一 日治療方案給予，例如250mg —天4次、1500mg 一天一次或1000mg —天兩次。治療期為一天。在生殖器皰疹中發(fā)生多種類型的損傷。對愈合而言需要上皮再 形成的損傷是那些經(jīng)歷水皰、潰瘍/軟痂和/或硬痂形成的損傷。被中斷的損 傷是發(fā)展不超過丘瘆階段的損傷。僅有前驅(qū)癥狀可被認(rèn)為是如下文的研究 中所利用的被中斷損傷的體征。為了本文研究的目的，如果由于錯過就診 或未能隨訪而無法進(jìn)行測定，則該患者將被假定為在未觀察期間具有需要 上皮再形成的損傷。可以研究的生殖器皰滲損傷中的感染階段包括丘瘆、水皰/膿皰、 潰瘍/軟痂或硬痂的出現(xiàn)。丘滲指無液體的任何皮膚隆突或?qū)嶓w凸起。水皰 /膿皰指任何存在的皮膚水皰樣凸起，含有澄清(水皰)或混濁(膿皰)液體，紅色小凸點(diǎn)(tiny red bumps)或滲。水皰將在數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)破裂以發(fā)展成 潰瘍。潰瘍/軟痂指形成潰瘍的水皰(blister)塌陷或-皮裂。潰瘍的底部可以 是濕潤的?？梢猿霈F(xiàn)不從水皰發(fā)展而來的潰瘍。硬痂指潰瘍干燥繼而形成 明顯的硬的、愈合的、牢固的團(tuán)塊或結(jié)痂、焦痂。這標(biāo)志著愈合過程的開 始。病毒可能仍然存在，直到潰瘍完全愈合和結(jié)痂脫落。與生殖器皰疹損傷的階段相關(guān)的癥狀包括觸痛、疼痛、瘙癢、 灼燒感和麻刺感。本發(fā)明還提供了式(A)化合物或生物前體或上述任一化合物的 可藥用鹽、磷酸酯和/或酰基衍生物在制備用于治療復(fù)發(fā)性皰滲、特別是縮 短生殖器皰滲損傷的持續(xù)期的藥物中的用途。這類治療可以以如上文所述 的方式進(jìn)4亍。本發(fā)明還提供了用于治療復(fù)發(fā)性生殖器皰滲、特別是縮短生殖
器皰滲損傷的持續(xù)期的藥物組合物，其包含有效量的式(A)化合物或生物前
體或上述任一化合物的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌镆约翱伤幱幂d 體。這類組合物可以以如下文所述的方式進(jìn)行制備。式(A)化合物及其前藥在與干擾素類聯(lián)合時顯示出協(xié)同的抗病
毒作用；因此，釆用組合產(chǎn)品的治療也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述組合產(chǎn)品
含有用于通過相同或不同途徑相繼或伴隨施用的這兩種組分。這類產(chǎn)品在
EP-A-271270 (Beecham Group p丄c.)中述及。以下的臨床數(shù)據(jù)用于解釋本發(fā)明。 臨床數(shù)據(jù)。提出為了確保發(fā)作性抗病毒治療的最大效益，建 議患者由他們自己進(jìn)行藥物療法和一旦懷疑復(fù)發(fā)就馬上開始治療過程。設(shè)計
00331進(jìn)行多中心、多國、隨機(jī)雙盲平行組、安慰劑對照的研究來評 價在復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者中由患者開始的、采用泛昔洛韋(Famvir) 1,000mg —天兩次的一日治療的效能和安全性。每名患者接受口服泛昔洛韋2000mg [lOOOmg (4 x 250mg膠嚢)
或口服安慰劑(4x250mg匹配的安慰劑膠嚢)， 一天兩次。研究的用藥方案 以一天兩次施用(在正常的清醒期間)。 一天等于24小時，如果患者在下午 開始首次劑量，則第二次劑量應(yīng)當(dāng)在上午醒后服用。首次劑量在前驅(qū)癥狀 和/或生殖器皰滲損傷發(fā)生6小時內(nèi)服用。
測定除了合格中選條件的要求外，采用實驗室驗證來獲得生殖器皰 疹的精確診斷。 一方面，基于糖蛋白分析的類型特異性的血清學(xué)檢驗適于 在缺少HSV2陽性的實驗室資料的患者中區(qū)分HSV-1和HSV-2感染 [Tetrault 2000;和CDC (MMWR2002)]。另 一方面，選擇PCR而不是標(biāo)準(zhǔn)樣品培養(yǎng)來驗證病毒DNA在 生殖器部位的存在。所得數(shù)據(jù)提供了癥狀性病毒散發(fā)的實驗室驗證，其為 測定復(fù)發(fā)事件的另 一條途徑。
統(tǒng)計學(xué)分析主要效應(yīng)變量是指研究者評價的、從用藥方案研究的首次劑量
開始所有未被中斷的生殖器皰瘆損傷的愈合(上皮再形成，可存在紅斑)時
10間。未被中斷的損傷是指所有需要上皮再形成的損傷經(jīng)歷水皰、潰瘍/ 軟痂、硬痂形成的損傷。被中斷的損傷是指在丘滲階段以外不再發(fā)展的損 傷，被指定為零愈合時間。次要效應(yīng)變量的分析在標(biāo)稱0.05的a-水平上進(jìn)^f亍，未針對多因 素分析進(jìn)行調(diào)整。
在PCR陽性和ITT人群中對基于研究者評價的愈合時間(被中 斷損傷被指定為零時間)進(jìn)行分析。在分析中使用比例風(fēng)險模型，以治療、 性別和研究中心作為說明變量。使用Efron逼近似然法來解析關(guān)系。計算 危害比和中位愈合時間的95%置信區(qū)間。針對主要效應(yīng)變量所列出的協(xié)變 量和相互作用分別通過將它們的項目加入比例風(fēng)險模型中來評估。下表概述了泛昔洛韋的主要和次要效應(yīng)分析的結(jié)果。
表2.主要和次要效應(yīng)結(jié)果
泛昔洛韋 1000mg b丄d.安慰劑危害 比P值
未被中斷的損傷的愈合時間(天)
經(jīng)調(diào)整的ITT4.3 (3.9-5.0)6.1 (5.0-7.0)1.64<0.001
符合方案人群4.3 (3.9-5.5)6.2 (5.3-7.4)1.72<0.009
所有損傷愈合的時間(天)1
ITT4.3 (3.9-5.0)43 (3.9-5.0)
被中斷損傷的比例
23.3%12.7%0.003
l.在丘滲階段之外不再發(fā)展的損傷被認(rèn)為是被中斷損傷，且被指定為零愈
合時間。被中斷損傷的愈合時間未包括在主要終點(diǎn)(primary endpoint) 的測定中。
安全性評價安全性評價是基于不良事件的報告。不良事件通過針對各治療
12組呈現(xiàn)具有任何不良事件、在各自身體系統(tǒng)中具有不良事件以及具有各自 的單獨(dú)不良事件的患者的數(shù)目和百分比來概述。適當(dāng)時列出所收集的任何 其它信息(例如，用藥方案研究的關(guān)系的嚴(yán)重性)。
樣本量和功效考察本研究的樣本量基于對損傷愈合時間的時序檢驗(log-rank test)。在泛昔洛韋對該適應(yīng)癥的以前的試驗中，由門診開始、采用低劑量 (125mg每天兩次，共五天)進(jìn)行治療，泛昔洛韋與安慰劑之間對于愈合時間 的危害比除一個案例外已經(jīng)被評估為1.67至1.79，評估值為1.48。由于期 望由患者開始的治療能提供更穩(wěn)定的結(jié)果，選擇1.47作為最小的具有臨床 意義的危害比。在以5%的第1類錯誤率檢測治療組之間的該差異中，卯％ 功效需要聯(lián)合的總共292例損傷愈合。在對約35%的在研究終止前未出現(xiàn) 損傷的患者或在觀察到經(jīng)驗證的愈合前退出的患者進(jìn)行計數(shù)后，225名患 者的樣本量需要被隨機(jī)分至各治療組。為了將1.47的危害比置于中位愈合 時間的前景(perspective)中，做出進(jìn)一步的分布假設(shè)。統(tǒng)計學(xué)檢驗的功效通 過真實危害比進(jìn)行測定且不受這些分布假設(shè)的影響。基于文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，有復(fù)發(fā)性生殖器皰滲發(fā)作的患者人群的愈 合過程傾向于顯示為加速，其不能通過常用的指數(shù)分布來表特，可以采用 以下形式的生存函數(shù)通過威布爾(Wdbull)分布來較好地逼近
S(t)=exp(-XtY)通過檢查以前研究中的四分位數(shù)(quartiles),在2和3之間的形 狀參數(shù)Y提供了合理的逼近。下表概括了在上述假設(shè)下的中位愈合時間的 治療間差異，危害比為1.47，且安慰劑的中位值為4.5至6.5。
結(jié)論不管所給劑量多少，泛昔洛韋的生物利用度為77% (Pue 1993)。 從1995年起，泛昔洛韋125mg每日兩次的五日治療已經(jīng)被許可用于發(fā)作 的生殖器皰滲。從那時起，超過四百萬患者參加了世界范圍的臨床試驗， 沒有對泛昔洛韋安全性的任何顧慮。至多1500mg/天(1500mg qd或500mg t丄d)劑量的泛昔洛韋的安全性已經(jīng)在招募700名以上患者的研究中得以證 實(Allen等人，1999， Tr印o等人，2000, De Man等人，2000， Belgrave等人， 1999和Beauchamp等人，1999)。在接受治療的患者中最常報導(dǎo)的不良事 件有頭痛和惡心。如果泛昔洛韋在先于臨床損傷的先兆癥狀發(fā)作的6小時之內(nèi)服 用，那么，與安慰劑相比，兩次劑量的泛昔洛韋一日治療縮短復(fù)發(fā)性生殖 器皰滲損傷的中位愈合時間。這些結(jié)果與采用較長治療持續(xù)期(Famvir和 竟?fàn)幷?的注冊研究的結(jié)果相似。該研究證實，泛昔洛韋一日治療法對于縮 短復(fù)發(fā)性生殖器皰疹損傷的愈合時間是有效的、耐受良好的和安全的治療 選擇。
[0056當(dāng)患者具有清楚確定的前驅(qū)癥狀并立即開始治療時，泛昔洛韋 治療最為有效。由于由患者開始的治療進(jìn)行較早，它已經(jīng)顯示對復(fù)發(fā)性損 傷比由醫(yī)生開始的治療更為有效。在復(fù)發(fā)性生殖器皰滲中使用泛昔洛韋可 中斷病毒散發(fā)、加速損傷愈合和緩解生殖器皰滲的癥狀。
1權(quán)利要求
1.在需要其的人中治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的方法，該方法包括對所述人給予有效量的化合物9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(泛昔洛韋)或其可藥用鹽達(dá)一日治療期。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中一日治療在滲發(fā)作48小時內(nèi)開始。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中治療在滲發(fā)作6小時內(nèi)開始。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中泛昔洛韋以2000mg的劑量給予。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中泛昔洛韋以1000mg —日兩次的劑量 給予。
6. 才艮據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中泛昔洛韋以500mg —日四次的劑量 給予。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中泛昔洛韋以250mg —日八次的劑量給予。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中泛昔洛韋經(jīng)口服給藥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中該化合物是噴昔洛韋的鈉鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中該化合物經(jīng)胃腸道外給藥。
全文摘要
在哺乳動物、包括人中治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物給予有效量的噴昔洛韋或泛昔洛韋或其可藥用鹽達(dá)一日治療期。
文檔編號A61K31/52GK101678028SQ200680010840
公開日2010年3月24日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日
發(fā)明者S·比爾斯坦, S·薩克斯 申請人:諾瓦提斯公司