專利名稱：多環(huán)化合物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明提供了用于治療各種神經(jīng)障礙(包括，但不限于，精神病和精神分裂癥)的多環(huán)化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法。
NI.背景技術
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥不同程度地影響著廣大人群。一般而言，這類病癥的主要特征包括認知或記憶的明顯損傷，其表示了相對原先的功能水平的明顯惡化。精神分裂癥是ー種來源不明的精神病理障礙，其通常在較早的成年階段首次顯現(xiàn)，其特征有，例如，精神病癥狀、階段前進和發(fā)展和/或社會行為和專業(yè)能力上的退化。特征性的精神病癥狀是思想內(nèi)容的病癥(例如，重復的、片段化的、不連貫的、不真實的或妄想的內(nèi)容，或者受虐的幻想)和智力病癥(例如，關聯(lián)能力、想象カ的喪失，不連貫至無法理解)，以及感覺カ(例如，幻覺)、情緒(例如，表面或不充分的情緒)、自體知覺、意向、沖動和/或人際關系的病癥，以及精神運動病癥(例如，緊張癥)。還有其它的癥狀與該病癥相關。例如，麥見 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4thEd. , AmericanPsychiatric Association(1997)(DSM-IV )。精神分裂癥被分類為多個小類。偏執(zhí)型(paranoid type)的特征在于妄想和幻覺且不存在思維障礙、分裂的行為以及情感冷淡。紊亂型(disorganized type)，也被稱為“青春型精神分裂癥”，在該類型中同時存在思維障礙和情感貧乏。僵直型(cataconictype)，其表現(xiàn)在于突出的精神運動失調(diào)，其癥狀包括緊張性木僵和蠟樣屈曲。未分化型(undifferentiated type),其中存在精神病癥狀,但未達到偏執(zhí)型、紊亂型或僵直型的標準。精神分裂癥的癥狀通常體現(xiàn)為三個大類，即，陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀。陽性癥狀是表現(xiàn)了“過量”正常體驗的癥狀，例如，幻覺和妄想。陰性癥狀是那些患者缺失了正常體驗的癥狀，例如，快感缺乏和社會相互作用的缺乏。認知癥狀與精神分裂癥的認知損傷有關，例如，缺乏持續(xù)的注意力和決策力不足。目前的抗精神病藥物可成功治療陽性癥狀，但對于陰性和認知癥狀則遠遠不夠理想。認識損傷包括認知功能或認知領域的衰退，例如，工作記憶、注意力和警覺性、語言學習和記憶、視覺學習和記憶、推理和解決問題(例如，執(zhí)行功能、處理速度和/或社會認知)。具體而言，認知損傷可顯示為注意力缺陷、思維紊亂、思維遲緩、理解困難、集中差、問題解決能力的損傷、記憶力差、思維表達困難和/或思維、感覺和行為結合困難或者無關思維難以消退。精神激動是一種眾所周知的行為失常，其具有多種癥狀，包括故意、極度興奮、沖動控制力差、緊張和/或不合作。精神激動在年長人群中較為常見，且常常與癡呆相伴，例如由Alzheimer病、Parkinson病和Huntington病引起以及由影響血管的疾病(例如中風或由腦部多次中風引起的多發(fā)梗塞性癡呆)引起的癡呆。65歲及以上的人群中約5%受到癡呆的影響，而80歲及以上的人群中高達20%;在這些患者中，接近一半顯示了行為障礙，例如精神激動、精神錯亂和猛烈揚發(fā)。激動彳丁為也可在認知完整的老年人中顯現(xiàn)，以及在患有除了癡呆的精神病的患者中顯現(xiàn)。癡呆的特征在于多種認知損傷，包括明顯的記憶缺陷，其可單獨存在，或者可以是各種疾病(包括，但不限于，Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病和多發(fā)性硬化癥)的潛在特征。因此，對于各種神經(jīng)障礙(包括，但不限于，精神病和精神分裂癥)的有效治療存在著巨大的需求。IV.發(fā)明綜述
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽或其立體異構體
權利要求
1.式⑴的化合物
2.如權利要求I所述的化合物,其中Z^Z2和Z3中的兩個是C，Z^Z2和Z3中的ー個是S0
3.如權利要求I或2所述的化合物，其中m是O或I。
4.如權利要求1-3任意一項所述的化合物，其中n是O或I。
5.如權利要求I所述的化合物，其具有式(IIa)
6.如權利要求5所述的化合物，其中m是O;n是I ”1和R2各自獨立地是氫，任選地取代的C1-C4烷基或任選地取代的C3-C6烷基；R3和R4各自獨立地是氫或任選地取代的C1-C4烷基；R5是氫；且R6和R7各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基或氨基燒基，其姆ー個被任選地取代。
7.如權利要求6所述的化合物，其中該化合物為
8.如權利要求5所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，其每ー個被任選地取代。
9.如權利要求8所述的化合物，其中該化合物為
10.如權利要求5所述的化合物，其中R1和R3與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基環(huán)。
11.如權利要求10所述的化合物，其中該化合物為
12.如權利要求5所述的化合物，其中R3和R4與它們連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其每ー個被任選地取代。
13.如權利要求12所述的化合物，其中該化合物為
14.如權利要求5所述的化合物，其中R6和R7與它們連接的原子一起形成芳基或環(huán)烷基環(huán)，其每ー個被任選地取代。
15.如權利要求14所述的化合物，其中該化合物為 I
16.如權利要求5所述的化合物，其中R1和R5與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。
17.如權利要求16所述的化合物，其中該化合物為
18.如權利要求5所述的化合物，其中R1和R5與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基并且R6和R7與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的芳基。
19.如權利要求18所述的化合物，其中該化合物為
20.如權利要求5所述的化合物，其中m是0，且R3和R4聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R1和/或R2以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基。
21.如權利要求20所述的化合物，其中該化合物為
22.如權利要求5所述的化合物，其中m為I。
23.如權利要求22所述的化合物，其中該化合物為
24.如權利要求5所述的化合物，其中n為2。
25.如權利要求24所述的化合物，其中該化合物為
26.如權利要求5所述的化合物，其中R5為烷基。
27.如權利要求26所述的化合物，其中該化合物為
28.如權利要求I所述的化合物，其具有式(IIc)
29.如權利要求28所述的化合物，其中R5為H。
30.如權利要求29所述的化合物，其中該化合物為
31.如權利要求28所述的化合物，其中R5為0H。
32.權利要求I的化合物，其具有式(IIIa)
33.如權利要求32所述的化合物，其中該化合物為
34.如權利要求I所述的化合物，其具有式(IVa)
35.如權利要求34所述的化合物，其中m是O;n是I ”1和R2各自獨立地是氫、任選地取代的C1-C4烷基或任選地取代的C3-C6烷基；R3和R4各自獨立地是氫或任選地取代的C1-C4烷基；R5是氫；且R6和R7各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基或氨基燒基，其姆ー個被任選地取代。
36.如權利要求35所述的化合物，其中該化合物為
37.如權利要求34所述的化合物，其中m為I。
38.如權利要求37所述的化合物，其中該化合物為
39.如權利要求34所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，其每ー個被任選地取代。
40.如權利要求39所述的化合物，其中該化合物為
41.如權利要求34所述的化合物，其中R1和R3與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基環(huán)。
42.如權利要求41所述的化合物，其中該化合物為
43.如權利要求34所述的化合物，其中R1和R5與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。
44.如權利要求43所述的化合物，其中該化合物為
45.如權利要求34所述的化合物，其中R6和R7與它們連接的原子一起形成芳基或環(huán)烷基環(huán)，其每ー個被任選地取代。
46.如權利要求45所述的化合物，其中該化合物為
47.如權利要求34所述的化合物，其中R1和R5與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基并且R6和R7與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基。
48.如權利要求47所述的化合物，其中該化合物為
49.如權利要求34所述的化合物，其中m是O且R3和R4聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R1和/或R2以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基。
50.如權利要求49所述的化合物，其中該化合物為
51.如權利要求I所述的化合物，其具有式(IVc)
52.如權利要求51所述的化合物，其中該化合物為
53.如權利要求I所述的化合物，其具有式(V)
54.如權利要求53所述的化合物，其中該化合物為!
55.式(VI)的化合物
56.如權利要求55所述的化合物，其中該化合物為
57.包含如權利要求1-56任意一項所述化合物或其藥學可接受的鹽或立體異構體以及藥學可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
58.權利要求57的藥物組合物，其進ー步包含一種或多種額外活性剤。
59.治療、預防或控制神經(jīng)障礙的方法，該方法包括向對象施用治療或預防有效量的如權利要求1-56任意ー項的化合物或其藥學可接受的鹽或立體異構體。
60.如權利要求59所述的方法，其中所述對象是人。
61.如權利要求59或60所述的方法，其中所述障礙是精神分裂癥、精神分裂癥譜群疾病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發(fā)精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、Parkinson精神病、刺激性精神病、Tourette綜合癥、器官或NOS精神病、癲癇發(fā)作、精神激動、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、行為錯亂、神經(jīng)變性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、運動障礙、Huntington病、癡呆、情感障礙、焦慮癥、情感性精神病、抑郁癥、嚴重抑郁性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂癥；季節(jié)性情感性精神病；注意力缺陷障礙、注意力不足過動癥、強迫性神經(jīng)失調(diào)、眩暈、癲癇、疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性疼痛易感狀態(tài)、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧綜合癥、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發(fā)作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質(zhì)濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自閉癥、亨廷頓舞蹈病和經(jīng)前焦慮。
62.如權利要求59或60所述的方法，其中所述障礙是精神病或精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了多環(huán)化合物、其合成方法、包含該化合物的藥物組合物及其使用方法。本文提供的化合物可用于治療、預防和/或控制各種神經(jīng)障礙，包括，但不限于，例如精神病和精神分裂癥。
文檔編號C07D495/20GK102762575SQ201080062822
公開日2012年10月31日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權日2009年12月4日
發(fā)明者U·坎貝爾, 泰琳·G·阿納尼亞, 約翰·埃默森·坎貝爾, 邁克爾·查爾斯·赫維特, 邵黎明 申請人:桑諾維恩藥品公司, 賽科基因股份有限公司