專利名稱：磺內(nèi)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為二甲氨基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為烷氧基。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為氫。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為任選取代有烷基的環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為任選取代有鹵素的芐基。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的哌啶基羥基和任選取代有鹵素的苯基。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為任選取代有鹵素的芐基。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基齒素，輕基，任選取代有齒素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為被甲基取代三次的二環(huán)庚基。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為金剛烷基。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為二環(huán)[3.I. I]庚-3-基。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為2，2-二甲基丙基。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基；R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其選自下組 2-(3-{[(5_氯-2-羥基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-碘-芐基)-氨基]-甲基}-芐基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2- (3- {[(⑶-I- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-(2-乙氧基-芐基)-氨基]甲基}-芐基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(5-異丙基-2-甲氧基-芐基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，1-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(2_ 二氟甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-[3-({((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-[2-(4_氟-苯氧基)-芐基]-氨基}_甲基)_芐基]-1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-對(duì)甲苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(4’_氟-聯(lián)苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-羥基-4-甲基芐基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-羥基-5-甲基-芐基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2’_甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2，3，6-三氟-芐基)-氨基]-甲基}-芐基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6-溴-2-羥基-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚_3_基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6_氯-2-氟-3-甲基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-芐基]-((S)-I-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚_3_基)-酰胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[(3_溴-2，6-二氟-芐基)-((幻-1-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IR, 2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚 _3_ 基)-酰胺；以及 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚 _3_ 基)-酰胺。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為金剛烷基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其選自下組2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷-I-基酰胺；2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷-2-基酰胺；以及 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷- I-基酰胺。
19.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫;R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為苯并二氧雜環(huán)戊烯基。
20.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基； R5為任選取代有鹵素的芐基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其選自下組 2-(3-{[(6_氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺； 2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)_1_ 二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)_芐基]-1，I- 二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚 _3_ 基)-酰胺； 2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)_1_ 二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)_芐基]-1，I-二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚 _3_ 基)-酰胺；以及 2- (3- {[ (2，3- 二氟-6-甲氧基-芐基)-(⑶-I- 二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺。
22.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的喊唳基輕基和任選取代有齒素的苯基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
23.權(quán)利要求的化合物22，其中所述化合物為 [2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-I-基)_甲酮；或 [2- (3- {[ (6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-(⑶-I- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-I X 6-異噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶-I-基]-甲酮。
24.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫； R3為氫； R4為任選取代有鹵素的芐基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物為2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-芐基)-1，I-二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸4-氯-芐基酰胺。
26.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為任選取代有低級(jí)烷基的二環(huán)[2. 2. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物為 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸((S)-I, 7，7-三甲基-二環(huán)[2. 2.1]庚-2-基)-酰胺； 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IR，2R, 3R, 4S)_3_異丙基-二環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-酰胺；或 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_芐基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 4R)-3-異丙基_ 二環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-酰胺。
28.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為二甲氨基； R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基鹵素，羥基，任選取代有鹵素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述化合物為2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-芐基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5_ 二甲氨基-芐基)-1，I-二氧代-1入 6_異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. I. I]庚-3-基)-酰胺鹽酸鹽。
30.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物顯示出至少約75%的“抑制百分?jǐn)?shù)”。
31.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物顯示出至少約95%的“抑制百分?jǐn)?shù)”。
32.權(quán)利要求I的化合物，其中 R2為氫或二甲氨基； R3為氫； R4為任選取代有低級(jí)烷基的具有7-10個(gè)環(huán)原子的二環(huán)或三環(huán)環(huán)烷基，或R4為4-氯芐基; 或者R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶基或4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶基； R5選自下組2，2-二甲基丙基；芐基；3_氯芐基；以及4-氯芐基； R6為
33.權(quán)利要求32的化合物，其中 R2為氫; R9選自下組氫；甲氧基；以及溴； 或者R8和R9 —起為-O-CH2-O-；以及 R12選自下組氯；氟；氫；以及羥基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中 R8選自下組溴；二氟甲氧基；乙氧基；氟；碘；取代有一個(gè)取代基的苯基，所述取代基為鹵素或低級(jí)烷基；以及任選取代有一個(gè)取代基的苯氧基，所述取代基選自下組鹵素、氰基和低級(jí)燒基； 或者&和& 一起為-O-CH2-O-； R10為氫；以及 R11為氫。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中R6選自下組 2-溴-6-輕基-3-甲氧基苯基； 6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基； 6-氣_2_氣_3_甲基苯基； 5-氣-2-輕基苯基；.2- (4-氰基苯氧基)-苯基；.2, 6- 二氟-3-溴苯基；.2,3- 二氟-6-甲氧基苯基；.2-二氟甲氧基苯基；.2-乙氧基苯基；.4’ -氟-聯(lián)苯-2-基；.2-氟-6-苯氧基苯基；.2- (4-氟苯氧基)-苯基；.2-羥基-4-甲基苯基；.2-羥基-5-甲基苯基；.2-碘苯基；.5-異丙基-2-甲氧基苯基；.2’ -甲基_聯(lián)苯-2-基；.2，3-亞甲基二氧基苯基；.2- (4-甲基苯氧基)-苯基；以及.2，3,6-三氟苯基。
36.組合物，其包括治療上可接受的量的權(quán)利要求I的化合物和載體。
37.單位劑量制劑，其包括治療上可接受的量的權(quán)利要求I的化合物和載體。
38.用于制備權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)將式2的化合物
39.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物，其用作具有治療活性的物質(zhì)。
40.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物在治療或控制細(xì)胞增殖性病癥，特別是乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤中的用途。
41.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或控制細(xì)胞增殖性病癥，特別是乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或控制細(xì)胞增殖性病癥，特別是乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤。
43.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物，其是根據(jù)權(quán)利要求38的方法制備的。
44.用于治療或控制細(xì)胞增殖性病癥，特別是乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、R4、R5和R6如本申請(qǐng)所定義。
文檔編號(hào)C07D275/06GK102753538SQ201080062063
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者J.L.羅伯茨, K.W.安德森, N.J.S.休比, N.康格, P.L.羅斯曼, P.吉萊斯皮, S-S.索 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司