專利名稱：N-7 取代的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物、組合物和使用方法
N-7取代的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物、組合物和使用方法
背景技術(shù)：
雷帕霉素的哺乳動(dòng)物祀標(biāo)(mammaliantarget of rapamycin, mTOR)是 289kDa 絲氨酸/蘇氨酸激酶，其被認(rèn)為是磷酸肌醇-3-激酶樣激酶(PIKK)家族的成員，這是因?yàn)槠浜羞@樣的羧基末端激酶結(jié)構(gòu)域，所述羧基末端激酶結(jié)構(gòu)域與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)脂質(zhì)激酶的催化結(jié)構(gòu)域具有顯著的序列同源性。除在C末端的催化結(jié)構(gòu)域外，mTOR激酶也含有FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)結(jié)構(gòu)域、鄰近C末端的推定阻遏結(jié)構(gòu)域、在N末端連續(xù)重復(fù)多達(dá)20次的HEAT基序及FRAP-ATM-TRRAP (FAT)和FAT C-末端結(jié)構(gòu)域。參見(jiàn)Huang andHoughton, Current Opinion in Pharmacology, 2003，3，371-377。在該文獻(xiàn)中，mTOR 激酶也稱為FRAP(FKBP12和雷帕霉素相關(guān)蛋白)、RAFT1 (雷帕霉素和FKBP12靶標(biāo)I) ,RAPTl (雷帕霉素靶標(biāo)I)。
mTOR激酶可通過(guò)生長(zhǎng)因子經(jīng)由PI3K_Akt途徑來(lái)活化或通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激例如缺乏營(yíng)養(yǎng)或缺氧來(lái)活化。mTOR激酶的活化被認(rèn)為經(jīng)由多種細(xì)胞功能(包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA周轉(zhuǎn)(turnover)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和自曬)而在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞存活中發(fā)揮核心作用。有關(guān)mTOR細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)生物學(xué)和調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)相互作用的潛在治療作用的詳細(xì)綜述參見(jiàn)Sabatini，D.M. and Guertin, D. A. (2005)An Expanding Role for mTORin Cancer TRENDS in Molecular Medicine，11，353-361 ;Chiang, G. C. and Abraham, R. T. (2007)Targeting the mTOR signaling network incancer TRENDS13，433-442 ;Jacinto and Hall(2005)Tor signaling in bugs, brain andbrawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology，4，117-126 ;和 Sabatini，D. M. andGuertin,D. A. (2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell，12，9-22。研究mTOR激酶生物學(xué)的研究人員已發(fā)現(xiàn)mTOR細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)和多種疾病之間的病理學(xué)關(guān)聯(lián)，所述疾病包括免疫性障礙、癌癥、代謝性疾病、心血管疾病和神經(jīng)障礙。例如，有證據(jù)表明，位于mTOR激酶上游的PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑在癌癥細(xì)胞中常常被過(guò)度活化，這隨后使下游靶標(biāo)如mTOR激酶過(guò)度活化。更具體地，在不同人類腫瘤中突變的PI3K-AKT途徑組成包括生長(zhǎng)因子受體的活化突變及PI3K和AKT的擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)。另外，有證據(jù)表明，多種腫瘤類型(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌)包含PI3K-AKT途徑負(fù)調(diào)節(jié)劑的功能喪失突變[例如在染色體10上刪除磷酸酶和張力蛋白同系物(PTEN)及結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(TSC1/TSC2)]，這也導(dǎo)致mTOR激酶的過(guò)度活性信號(hào)傳導(dǎo)。上述內(nèi)容表明，mTOR激酶抑制劑可有效用于治療至少部分由mTOR激酶信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)度活性所引起的疾病。mTOR激酶以兩種在物理和功能上不同的信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物形式(即mTORCl和mT0RC2)存在。mTORCl也稱為〃mT0R-Raptor復(fù)合物〃或〃對(duì)雷帕霉素敏感的復(fù)合物〃，這是因?yàn)槠渑c小分子抑制劑雷帕霉素結(jié)合且被小分子抑制劑雷帕霉素所抑制。mTORCl通過(guò)蛋白質(zhì)mTOR、Raptor和mLST8的存在來(lái)定義。雷帕霉素本身是大環(huán)內(nèi)酯且是第一種被發(fā)現(xiàn)的mTOR激酶小分子抑制劑。為了具有生物學(xué)活性，雷帕霉素與mTOR和FKBP12 (其是統(tǒng)稱為免疫親和素(immunophilin)的胞衆(zhòng)結(jié)合蛋白)形成四元復(fù)合物。雷帕霉素用于誘導(dǎo)mTOR和FKBP12的二聚化。雷帕霉素-FKBP12復(fù)合物的形成導(dǎo)致功能的獲得，這是因?yàn)樵搹?fù)合物與mTOR直接結(jié)合且抑制mTOR的功能。最近發(fā)現(xiàn)的另一種mTORC復(fù)合物即mT0RC2以蛋白質(zhì)mTOR、Rictor> Protor-I、mLST8和mSINl的存在為特征。mT0RC2也稱為〃mTOR-Rictor復(fù)合物〃或〃對(duì)雷帕霉素不敏感的復(fù)合物"，這是因?yàn)槠洳慌c雷帕霉素結(jié)合。這兩種mTOR復(fù)合物在影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。例如，mTORCl的下游靶標(biāo)蛋白包括核糖體S6激酶(例如S6K1、S6K2)和真核起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)，它們是細(xì)胞中蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。另外，mT0RC2負(fù)責(zé)AKT(S473)的磷酸化；且研究已表明，由AKT的過(guò)度活化所引起的不受控制的細(xì)胞增殖是幾種癌癥類型的標(biāo)志。目前，幾種雷帕霉素類似物處于針對(duì)癌癥的臨床開(kāi)發(fā)中(例如Wyeth的CCI-779、Novartis的RADOOl和Ariad Pharmaceuticals的AP23573)。令人感興趣的是，臨床數(shù)據(jù)表明，雷帕霉素類似物似乎對(duì)一些癌癥類型(例如外套細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和腎細(xì)胞癌)是有效的。不被雷帕霉素或其類似物所抑制的另一種mTOR蛋白質(zhì)復(fù)合物(mT0RC2)的發(fā)現(xiàn)表明，雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制是不完全的且可在催化性ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制mTORCl和mT0RC2兩者的直接mTOR激酶抑制劑與雷帕霉素及其類似物相比應(yīng)該是更有效的且具有更寬的抗腫瘤活性。最近，小分子mTOR抑制劑已披露在以下專利文獻(xiàn)中0SIPharmaceuticalsInc.的美國(guó)專利申請(qǐng) 11/599，663 和 11/657，156 ；Kudos Pharmacuticals 的國(guó)際申請(qǐng) W0/2008/023161 和 TO/2006/090169 ；AstraZeneca 的國(guó)際申請(qǐng) W0/2008/032060、W0/2008/032086, W0/2008032033, W0/2008/032028、W0/2008/032036, W0/2008/032089,TO/2008/032072、W0/2008/031091 ；ffyeth 的國(guó)際公開(kāi) TO/2008/116129 和美國(guó)專利申請(qǐng)12/276，459。美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/085，309披露了具有mTOR活性的一類N-雜環(huán)稠合的嘧啶化合物。鑒于對(duì)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)在疾病(例如癌癥)中的作用的不斷認(rèn)知，需要可用于治療其中觀察到異常mTOR活性的疾病(例如癌癥)的mTOR (包括mTORCl和mT0RC2)的小分子抑制劑。另外，需要作用于mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑上游或下游的相關(guān)酶(例如PI3K、AKT)的小分子抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1 式I的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式
3.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式I-B
4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自嗎啉-4-基、3，4-二氫-2H-吡喃-4-基、3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、I, 4-氧氮雜環(huán)庚烷_(kāi)4_基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-8-基、哌唳-I-基和8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基，其中所述R3基團(tuán)取代有0至3個(gè)選自下述的Re3 取代基_C (0) ORg, -C (0) NRgR\ _NRgRh、-ORg, _SRg、-S (0) 、-S (0) Ri、-Ri、鹵素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Rg和Rh各自獨(dú)立選自氫、C1^6烷基、C1^鹵代烷基、C1^6雜烷基、C2_6烯基和C3_6環(huán)烷基，其中任選地，Rg和Rh與它們各自連接的氮原子一起組合形成包含I至2個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)基環(huán)，且Ri選自C^6烷基、CV6鹵代烷基、C2_6烯基、C3_6環(huán)烷基；且如果R3為單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，則與R3的同一原子連接的任意兩個(gè)Rk3基團(tuán)任選組合形成包含作為環(huán)原子的I至2個(gè)選自N、O和S的原子的3-至7-元碳環(huán)或者3-至7-元雜環(huán)基環(huán)。
5.權(quán)利要求I至4中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3為取代有O至2個(gè)選自-NRgRh、-0Rg和Ri的Rk3取代基，且當(dāng)R3為單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則與R3的同一原子連接的任意兩個(gè)Rk3基團(tuán)任選組合形成包含作為環(huán)原子的I至2個(gè)選自N、O和S的原子的3-至7-元碳環(huán)或者3-至7-元雜環(huán)基環(huán)。
6.權(quán)利要求I至5中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3選自嗎啉-4-基、3(R)-甲基-嗎啉-4-基、3 (S)-甲基-嗎啉-4-基、3 (R)-こ基-嗎啉-4-基、3 (S)-こ基-嗎啉_4_基、3(R)-異丙基-嗎啉-4-基、3⑶-異丙基-嗎啉-4-基、3，3- ニ甲基-嗎啉-4-基、3，4- ニ氫-2H-吡喃-4-基、3，6- ニ氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1，4-氧氮雜環(huán)庚燒~4~基、喊唳-I-基、2_氧雜-5-氣雜ニ環(huán)[2. 2. I]庚_5_基、3-氧雜-8-氣雜ニ環(huán)[3. 2. I]羊-8-基、4_甲氧基-喊唳-I-基和8_氧雜-3-氣雜ニ環(huán)[3. 2. I]羊-3-基。
7.權(quán)利要求I至6中任ー項(xiàng)的化合物，其中D選自-NR4C(O) NR5R6、-NR5R6、-C (O)NR5R6、-NR4C (=N-CN) NR5R6、-NR4C (O) R5、-NR4C (O) OR5、-NR4S (O) 2NR5R6 和-NR4S (O) 2R5。
8.權(quán)利要求I至7中任ー項(xiàng)的化合物，其中D為-NR4C(O)NR5R6或者-NR5R6,其中R4為氫，R5和R6各自獨(dú)立為選自下述的任選取代的基團(tuán)氫、CV6烷基、C1^6雜烷基、C1^6鹵代烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_7雜環(huán)烷基、C6,芳基和C^9雜芳基，且當(dāng)與同一氮原子連接吋，R5和R6任選組合形成包含作為環(huán)原子的I至3個(gè)選自N、O和S的雜原子且取代有O至3個(gè)Rd取代基的5-至7-元雜環(huán)基環(huán)或者5-至9-元雜芳基環(huán)。
9.權(quán)利要求I至8中任ー項(xiàng)的化合物，其中D為-NR5R6,其中R5為氫或者(^_3烷基，且R6為任選取代的C6,芳基、CV9雜芳基或者C3_7雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求I至9中任ー項(xiàng)的化合物，其中D為-NR5R6,其中R5為氫或者(^_3烷基，且R6為選自下述的任選取代的C3_7雜環(huán)烷基 和H.其中與c3_7雜環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或者多個(gè)氮環(huán)原子或者碳環(huán)原子連接的氫原子任選取代有選自下述的Rd取代基F、Cl、Br、I、-NRjRk、-ORj和Rs。
11.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物，其中D選自
12.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的化合物，其中D為-NR5R6,其中R5和R6組合形成選自下述的任選取代的5-元雜芳基環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
13.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的化合物，其中D為-NR4C(O)NR5R6,其中R4為氫；R5和R6各自獨(dú)立為選自下述的任選取代的基團(tuán)氧、Cu燒基、Cu齒代燒基、Ci_6雜燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7雜環(huán)烷基、5-至6-元雜芳基和任選取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)為氫。
15.權(quán)利要求13至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5各自為氫且R6為選自C^6烷基和Cu鹵代烷基的任選取代的基團(tuán)。
16.權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自
17.權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為乙基.
18.權(quán)利要求13的化合物,其中R4為氫且R5為氫或者CV3燒基,且R6為選自下述的任選取代的基團(tuán)任選取代的異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、I, 2，3-噁二唑-4-基、I，2，3-噁二唑-5-基、I，3，4-噁二唑-2-基、I，3，4-噁二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)庚烷-2-基、氧雜環(huán)庚烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基和苯基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R6獨(dú)立取代有O至3個(gè)選自下述的取代基F、Cl、Br、I、-CN、-NR」Rk 和-ORj。
20.權(quán)利要求18至19中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6選自
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R6選自
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自氫、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6雜烷基、苯基、5-至6-元雜芳基、3-至7-元雜環(huán)烷基、3-至7-元環(huán)烷基，其中R1取代有 O 至 5 個(gè)選自下述的 Rei 取代基鹵素、F、Cl、Br、I、_NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa' -C(O)NRaRb、-C (O) Ra、-NRaC (O) Rb、-OC (O) Rc、-NRaC (O) NRaRb、-OC (O) NRaRb、-NRaS (O) 2NRaRb、-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb、-Rc、-NO2, -N3, =0、-CN、Rc\-X1-NRaRb, -X1-SRa' -X1-ORa' -X1-C (O) 0Ra、-X1-C (O)NRaRb、-X1-C (O) Ra、-X1-NRaC (O) Rb、-X1-OC (O) Ra、-X1-NRaC (O) NRaRb、-X1-OC (O) NRaRb、-X1-NRaS (0) 2NRaR\-X1-S (O) 2Ra、-X1-S (O) JRaR1^-X1-NO2'-X1-N3'-X1-CN 和 X1-Rcl ;其中 Ra 和 Rb 各自獨(dú)立選自氫、Cu烷基、Cu齒代烷基、Cu雜烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7環(huán)烷基、c2_7雜環(huán)烷基、苯基和-(CH2)H-苯基，任選地，當(dāng)與同一氮原子連接時(shí)，Ra和Rb組合形成包含I至2個(gè)選自N、0和S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)基環(huán)|選自CV6烷基、C^6鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C2_7雜環(huán)烷基、苯基和-(CH2) !_4-苯基J1選自CV4亞烷基、C2_4亞烯基和C2_4亞炔基，且R。1選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑-2-基、噴哚-2-基、萘-I-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基和呋喃-3-基，且其中 Rca 取代有 O 至 3 個(gè)選自下述的取代基F、Cl、Br、I、_NRaRb、_SRa、_0Ra、-S (O) 2R\ -S (O) 2NRaRb、-NO2, -N3, =0、-CN、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和C^6雜烷基；且R2選自氫、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和Cu雜烷基，且其中R2取代有選自下述的O至3個(gè)Rk2取代基鹵素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C (O) ORd、-C (O) NRdRe、-C (0) Rd、-NRdC (0) Re、-OC (0) Rf、-NRdC (0)NRdRe、-OC (0) NRdRe、-NRdS (0) 2NRdR% -S (0) 2Rd、-S (0) 2NRdR% -Rf, -NO2、-N3、=0 和 _CN ;其中 Rd和Re各自獨(dú)立選自氫、C1^6烷基、C1^6鹵代烷基、C1^6雜烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C2_7雜環(huán)烷基、苯基和-(CH2)H-苯基，任選地，當(dāng)與同一氮原子連接時(shí)，Rd和K組合形成包含I至2個(gè)選自N、0和S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)基環(huán)；且Rf選自CV6烷基、C^6鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C2_7雜環(huán)烷基、苯基和-(CH2) !_4-苯基。
23.權(quán)利要求1-22中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自氫、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6雜烷基，其中R1取代有O至5個(gè)選自下述的Rki取代基鹵素、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(0)0Ra、-C(O) NRaRb, _C(0)Ra、_NRaC(0)Rb、-OC(O) R\ -NRaC (O)NRaRb、-OC (O) NRaRb、-NRaS (O) 2NRaRb、-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=0 - CN 和 X1-Rcl ；且R2選自氫、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6雜烷基且取代有O至3個(gè)Rk2取代基。
24.權(quán)利要求1-23中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自氫、甲基、こ基、丙基、異丙基、2-羥基丙-2-基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、ニ甲基氨基甲基和己基。
25.權(quán)利要求1-22中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷-I-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-I-基、吡咯烷-2-基、批咯烷-3-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧雜環(huán)丁烷-2-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基和四氫吡喃-4-基、氧雜環(huán)庚烷-2-基、氧雜環(huán)庚烷-3-基、氧雜環(huán)庚烷-4-基、苯基、吡咯-2-基、批咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、咪唑-I-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、批啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-I-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、吡嗪-2-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基和三嗪-2-基，其中R1取代有O至3個(gè)Rki取代基；且R2選自氫、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6雜烷基且取代有O至3個(gè)Rk2取代基。
26.權(quán)利要求1-25中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自
27.權(quán)利要求1-25中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自氫、
29.權(quán)利要求1-28中任ー項(xiàng)的化合物，其中R2選自氫、甲基、こ基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基和甲氧基こ基。
30.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物選自1-こ基-3-(4-(7-甲基-6-嗎啉代-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；⑶-I-こ基-3- (4- (7-甲基-6- (3-甲基嗎啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(R)-I-こ基-3-(4-(7-甲基-6-(3-甲基嗎啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I-こ基-3-(4-(6-(3-こ基嗎啉代)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；I-こ基-3-(4-(7-甲基-6-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I- Δ基-3-(4-(7- Δ基-6-(3-甲基嗎啉代)_7H_嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(8-丁基-7-甲基-6-(3-甲基嗎啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)-3-こ基脲；(S)-I-こ基-3- (4- (8- (2-羥基丙-2-基)-7-甲基-6- (3-甲基嗎啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；I- (4- (7- ((IS, 4S) -2-氧雜-5-氮雜ニ環(huán)[2. 2. I]庚-5-基)-1-甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-こ基脲；(S)-I-こ基-3-(4-(ト甲基-7-(3-甲基嗎啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；(S)-I-こ基-3-(4-(7-(3-こ基嗎啉代)-1-甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)月尿；(S)-I-こ基-3-(4-(7-(3-こ基嗎啉代)-1，3-ニ甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(I-甲基-7-(3-甲基嗎啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲；和⑶-I- (4-(1-甲基-7- (3-甲基嗎啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)こ基)脲。
31.藥物組合物，包含權(quán)利要求I至30中任ー項(xiàng)的化合物以及藥用稀釋劑、載體或者賦形劑。
32.在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求I至30中任ー項(xiàng)的化合物，其中所述癌癥選自乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肝癌、淋巴性障礙、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、直腸癌和白血病。
33.權(quán)利要求32的方法，其中將權(quán)利要求I至30中任ー項(xiàng)的化合物與其它化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
35.權(quán)利要求I至30中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
36.權(quán)利要求I至30中任一項(xiàng)的化合物，用于治療癌癥。
37.如本申請(qǐng)上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、Y1和Y2和D具有本申請(qǐng)所述的含義。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物及其治療用途。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102712642SQ201080061251
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月12日
發(fā)明者J.P.利西卡托斯, K.D.羅巴格, W.李, Z.裴 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司