專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物的方法。
背景技術(shù)：
HCV為一種主要的人類病原體，全世界估計(jì)有I. 7億人受感染，約為I型人類免疫缺陷病毒感染人數(shù)的五倍。這些感染HCV的個(gè)體中有相當(dāng)一部分發(fā)展成嚴(yán)重進(jìn)行性肝病，包括肝硬化及肝細(xì)胞癌。當(dāng)前對(duì)于HCV的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理為使用聚乙二醇化干擾素與病毒唑的組合，其在達(dá)成持續(xù)病毒反應(yīng)方面的成功率并非最佳且引起許多副作用。因此，明顯且長(zhǎng)期需要開發(fā)解決此未滿足的醫(yī)學(xué)需求的有效療法。HCV為一種正股RNA病毒?；谕茖?dǎo)的氨基酸序列的比較及5’未轉(zhuǎn)譯區(qū)的廣泛相似性，HCV已歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中的獨(dú)立屬。黃病毒科的所有成員均具有包膜病毒粒子，這些粒子含有經(jīng)由轉(zhuǎn)譯單一不間斷的開放閱讀框架來編碼所有已知病毒特異性蛋白質(zhì)的正股RNA基因組。由于缺乏校對(duì)能力的所編碼的RNA依賴性RNA聚合酶的出錯(cuò)率高，故在整個(gè)HCV基因組中，在核苷酸及所編碼的氨基酸序列中存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。已表征至少6種主要基因型，且已描述超過50種子型并遍布全世界。HCV的基因異質(zhì)性的臨床顯著性已顯現(xiàn)在單一療法治療期間出現(xiàn)突變的傾向，因此需要供使用的其它治療選擇?；蛐蛯?duì)發(fā)病機(jī)制及療法的可能調(diào)節(jié)作用仍然難懂。單股HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸且具有編碼含約3000個(gè)氨基酸的單一大型聚合蛋白質(zhì)的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細(xì)胞中，此聚合蛋白質(zhì)由細(xì)胞及病毒蛋白酶在多個(gè)位點(diǎn)裂解以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)及非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況下，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的產(chǎn)生由兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)。據(jù)信第一種為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處裂解；第二種為含于NS3的N端區(qū)域中的絲氨酸蛋白酶(本文中亦稱為NS3蛋白酶)且介導(dǎo)NS3下游的所有后續(xù)裂解，在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)為順式，而在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)為反式。NS4A蛋白似乎通過充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子及輔助NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位來發(fā)揮多種功能。NS3-NS4A復(fù)合物的形成為適當(dāng)?shù)鞍酌富钚运匦璧?，其使得裂解事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白亦展現(xiàn)核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5B(本文中亦稱為HCV聚合酶)為與復(fù)制酶復(fù)合物中HCV與其它HCV蛋白(包括NS5A)的復(fù)制有關(guān)的RNA依賴性RNA聚合酶。需要適用于治療感染HCV的患者的化合物，其選擇性抑制HCV病毒復(fù)制。具體地說，需要有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如描述于以下參考文獻(xiàn)中Tan, S. L.等人，Virology, 284:1-12 (2001) ；Park, K. -J.等人，J. Biol. Chem.,30711-30718 (2003) ；Tellinghuisen, T. L.等人，Nature, 435:374 (2005) ；Love, RA 等人，J. Virol. , 83:4395 (2009) ；Appel, N.等人，J. Biol. Chem. , 281:9833 (2006)；Huang, L. , J. Biol. Chem. , 280:36417 (2005) ；Rice, C 等人，國(guó)際專利申請(qǐng)案 WO2006/093867。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一方面中，本發(fā)明提供一種式(I)化合物
權(quán)利要求
1.一種制備式(X)化合物的方法，
2.權(quán)利要求I的方法，其中R1為氫。
3.權(quán)利要求I的方法，其中R1為氮保護(hù)基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該氮保護(hù)基為叔丁氧羰基。
5.權(quán)利要求I的方法，其中該堿選自金屬醇鹽及金屬氫氧化物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該堿選自こ醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰及異丙醇鋰。
7.權(quán)利要求I的方法，其進(jìn)ー步包括式(I)產(chǎn)物
8.權(quán)利要求7的方法，其中該氮保護(hù)基為叔丁氧羰基。
9.一種制備式(Z)化合物的方法，
10.權(quán)利要求9的方法，其中該堿選自叔胺、芳族胺、苯胺及經(jīng)取代的咪唑。
11.權(quán)利要求9的方法，其中該堿選自1，4-ニ甲基哌嗪、3-喹核醇、3-甲基吡啶、I-甲基咪唑、ニ甲基丁胺、N, N-ニ甲基苯胺、dimerpranol、quinoxazoline、肌酐、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、咪唑、嗎啉、N-甲基嗎啉、1,8-ニ氮雜雙環(huán)i^一碳-7-烯、1,4-ニ氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、三甲基吡啶、4-氯咪唑、2-氯咪唑、4-氰基咪唑、苯并咪唑、ニ異丙基こ胺及2，6-ニ甲基吡啶。
12.權(quán)利要求9的方法，其中該堿為咪唑。
13.—種制備實(shí)施例145的方法，
14.權(quán)利要求13的方法，其為連續(xù)方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備可用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D209/54GK102686565SQ201080061158
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月11日
發(fā)明者B.P.帕特爾, K.J.小納塔利, M.貝勒馬, S.K.佩克, S.泰蒙科 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司