專利名稱：氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基衍生物、制備方法和包含它們的藥物組合物的制作方法
氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己-2-基衍生物、制備方法和包含它們的藥物組合物
本發(fā)明涉及新的氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己-2-基化合物、其制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物從其與體內(nèi)中樞組胺能系統(tǒng)相互作用的藥理學(xué)觀點來看尤其有價值。因平均壽命增加導(dǎo)致的人口老化使得與年齡相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)且尤其是阿爾茨海默病發(fā)生率顯著增加。大腦老化且尤其是與年齡相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)主要臨床表現(xiàn)是記憶和認(rèn)知功能缺陷，可以導(dǎo)致癡呆。神經(jīng)藥理學(xué)研究已經(jīng)證實，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，組胺通過中樞組胺能系統(tǒng)對生理學(xué)或生理病理學(xué)情況具有神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)作用(Pell和Green,Annu. Rev. Neurosci.,1986,9, 209-254 ；Schwartz 等人，Physiol. Rev.，1991, 71,1-51)。因此，已經(jīng)證實組胺涉及生理學(xué)和行為過程，例如溫度調(diào)節(jié)、神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、傷害感受、晝夜節(jié)律、全身僵硬癥狀態(tài)、運動性、進(jìn)攻性、膳食行為、學(xué)習(xí)和熟記和突觸可塑性(Hass等人，Histaminergicneurones morphology and function, Boca Raton, FL CRC Press,1991, pp. 196—208；Brown 等人，Prog. Neurobiology, 2001,63,637-672 ;Smith 等人，Neuroimmunomodulation2007，14，pp.317-325)。在動物中進(jìn)行的研究已經(jīng)證實組胺內(nèi)源性突觸外水平使得能夠促進(jìn)警覺、學(xué)習(xí)和記憶過程狀態(tài)以調(diào)節(jié)食物攝取(Brown 等人，Prog. Neurobiol. , 2000,63,637-672 ；Passani等人，Neurosci. Biobehav. Rev. ,2000,24,107-113)。作為結(jié)果,能夠增加中樞水平組胺更新或釋放的化合物的潛在治療適應(yīng)征是治療與大腦老化、急性和慢性神經(jīng)變性疾病和精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷，且還治療情感障礙、圖雷特綜合征(Gulhan Ercan-Sencicek等人，New England Journal of Medicine, 2010 年 5 月 20 日，1901-1908)、精神分裂癥、睡眠障礙、睡眠-覺醒節(jié)律紊亂和注意力缺陷活動過度綜合征。此外，研究證實將組胺注入涉及調(diào)節(jié)飽滿感的中樞下丘腦核群減弱了大鼠中的喂食。此外，在遺傳肥胖型大鼠中顯示組胺能輸送功能減退(Machidori等人，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，膳食行為障礙和肥胖也是本發(fā)明化合物的潛在治療適應(yīng)征。本發(fā)明涉及新的氮雜雙環(huán)化合物，它們不同于W02005/089747申請中提及的化合物在于存在2-氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己烷環(huán)系統(tǒng)。在神經(jīng)學(xué)水平上，這些新的化合物不僅打開了治療與大腦老化、神經(jīng)變性疾病和顱骨創(chuàng)傷相關(guān)的認(rèn)知缺陷的新方式，而且還治療這樣的病理學(xué)情況例如睡眠障礙、情感淡漠和/或抑郁狀態(tài)相關(guān)的精神-行為障礙。此外，本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特性還使得能夠關(guān)注精神病領(lǐng)域中例如圖雷特綜合征、精神分裂癥、情感障礙或睡眠障礙的新療法。更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物,其中W基團位于對位上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物，其中ALK表示亞こ基或亞丙基；其對映體和非對映體、且還有其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的式⑴的化合物，其中ALK表示亞丙基；其對映體和非對映體、且還有其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物，其中W表示基團
6.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物,其中W表示基團
7.根據(jù)權(quán)利要求I的式⑴的化合物，其中R和R'彼此獨立地表示氫原子、甲基或こ基，那些基團任選被甲氧基取代；其對映體和非對映體、且還有其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的式⑴的化合物，其中W表示基團-co-nh2、-co-nh-ch3、-co-n(ch3) 2>-CO-N(CH2CH3) 2、-NH-CO-CH3、-N(CH3) -CO-CH3或-NH-CO-CH2-OCH3 ;其對映體和非對映體、且還有其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物,其為 -4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基}-N，N-ニ甲基苯甲酰胺， -4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基}-N，N-ニこ基苯甲酰胺， -N-(4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基}苯基)-N-甲基こ酰胺，-4-[3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基]苯甲酰胺， -N-(4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己-2-基)丙氧基}苯基)こ酰胺， -4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺， -N-(4-{3-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)丙氧基}苯基)-2-甲氧基こ酰胺， -N-(4-{2-(順式-2-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基)こ氧基}苯基)こ酰胺， 及其對映體、且還有其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)化合物用作原料 W ;——' 其中W如權(quán)利要求I中所定義； 使式(III)化合物與式(II)的化合物在堿性介質(zhì)中縮合，
11.下式(VI)的化合物
12.下式(VII)的化合物
13.下式(VIII)的化合物
14.下式(IX)的化合物
15.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意ー項的ー種式(I)化合物或其與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽與ー種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其用于治療與大腦老化、神經(jīng)變性疾病或顱骨創(chuàng)傷相關(guān)的認(rèn)知和精神-行為障礙。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、Lewy小體癡呆、前額和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆、血管性癡呆、亨廷頓病和多發(fā)性硬化相關(guān)的認(rèn)知和精神-行為障礙。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其用于治療精神-行為障礙例如睡眠障礙、情感淡漠和焦慮-抑郁狀態(tài)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其用于治療與阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)的睡眠障礙。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其用于治療情感障礙、焦慮-抑郁狀態(tài)、圖雷特綜合征、精神分裂癥和與之相關(guān)的認(rèn)知障礙、和疼痛，且還用于治療睡眠障礙、睡眠-覺醒節(jié)律紊亂和注意力缺陷活動過度綜合征。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其用于治療睡眠障礙諸如發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或注意力缺陷活動過度綜合征中出現(xiàn)的睡眠過度且還有晝間嗜睡。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項的式(I)化合物與こ酰膽堿酯酶抑制劑的組合產(chǎn)品。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項的式(I)化合物與多奈哌齊、加蘭他敏或利斯的明的組合產(chǎn)品。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的組合產(chǎn)品，其用于治療與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中ALK是亞烷基鏈，且W是式(II)或式(III)的基團，其中R和R′如本說明書中所定義。本發(fā)明可以用作藥物。
文檔編號C07D209/52GK102652127SQ201080055994
公開日2012年8月29日 申請日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月9日
發(fā)明者A·戴諾, A-M·科勒, F·帕納伊, J-M·賀琳, P·加薩拉, P·萊斯塔格 申請人:瑟維爾實驗室