專利名稱：作為醛固酮合酶抑制劑的咪唑衍生物的制作方法
作為醛固酮合酶抑制劑的咪唑衍生物
背景技術(shù)：
鹽皮質(zhì)激素醛固酮由腎上腺產(chǎn)生并且對腎的遠(yuǎn)端小管和集合管起作用，以增加離子和水在腎中的重吸收。醛固酮導(dǎo)致鈉潴留、鉀分泌、水分保持増加和血壓升高。醛固酮與心血管疾病例如 高血壓和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有夫。在臨床試驗(yàn)中，用非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯或選擇性MRA依普利酮治療顯著降低了具有心力衰竭或心肌梗塞的已經(jīng)服用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或β_阻滯劑的患者中的發(fā)病率和死亡率。然而，在接受螺內(nèi)酯治療的男性患者中觀察到了顯著的副作用例如男子乳腺發(fā)育和陽痿，而在服用任ー藥物的患者中觀察到高鉀血癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其應(yīng)用。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括任一式I-IVB的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和實(shí)施例化合物。由此，本發(fā)明提供了式[I]的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式[I]的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，具有式II
3.權(quán)利要求I或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是C6,芳基、C6_1(l芳基_。ト7烷基、c6_10芳基-c2_7鏈烯基、c2_7鏈烯基、CV7烷基、c3_8環(huán)烷基、c2_7炔基、CV7環(huán)烷基-c2_7炔基、雜芳基、雜芳基-CV7 烷基、-CH2C(O) OH, -CH2C(O)NH-C6^10 芳基、-CH2C(O)NH-雜芳基或-CH2C(O)-雜環(huán)基；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被ー個(gè)或多個(gè)R6取代?！?br> 4.上述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，具有式IIA
5.權(quán)利要求2-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，具有式III、IIIA或IIIB
6.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是雜芳基、雜芳基-Cm烷基、C6_1(l芳基或C6,芳基-Ch烷基，其中芳基或雜芳基任選被ー個(gè)或多個(gè)R6取代。
7.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是-CH2C(O) NH-C6,芳基、-CH2C (O) NH-雜芳基、CH2C (O) NH-雜環(huán)基、-CH2C (O)雜環(huán)基、-CH2C (O) OH、-CH2C (O) O-CV7烷基、-CH2C(O)NH-C1^7烷基、-CH2C(O)NH-雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被ー個(gè)或多個(gè)R6取代。
8.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，具有式IV、IVA或IVB
9.上述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4獨(dú)立為Cm烷基或H，且R5為H。
10.上述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中P是2，R7之ー是對CN，另ー個(gè)是鄰F。
11.藥物組合物,該藥物組合物包含權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和ー種或多種藥學(xué)可接受的載體。
12.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和ー種或多種選自HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利尿藥、ApoA-I模擬物、抗糖尿病齊U、減肥藥、醛固酮受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體阻滯劑或CETP抑制劑的治療活性剤。
13.調(diào)節(jié)受試者醛固酮合酶活性的方法，其中該方法包括對所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.治療受試者醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其中該方法包括對所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述障礙或疾病選自低血鉀癥、高血壓、Conn病、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原蛋白形成増加、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后纖維化和重塑、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓カ感受器功能障礙、偏頭痛、心カ衰竭、充血性心カ衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張期心カ衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減小、心臟損害、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀動(dòng)脈纖維蛋白樣壞死。
16.權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用作藥物。
17.權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療受試者醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療受試者醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病中的用途。
19.權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療受試者特征在于醛固酮合酶活性的障礙或疾病中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述障礙或疾病選自低血鉀癥、高血壓、Conn病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原蛋白形成増加、高血壓和/或內(nèi)皮功能障礙后纖維化和高血壓和/或內(nèi)皮功能障礙后重塑、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓カ感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭例如充血性心カ衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張期心カ衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減小、心臟損害、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀動(dòng)脈纖維蛋白樣壞死。
全文摘要
本發(fā)明提供了式[I]的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，在式[I]中，變量R1、R2、R3、R4、R5、R7和p如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法及其治療應(yīng)用。本發(fā)明還提供了藥物活性劑和藥物組合物的組合。
文檔編號C07D487/04GK102666535SQ201080053136
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者J·韋斯特布魯克, L·G·莫諾維奇, R·孫, S·沙穆安 申請人:諾瓦提斯公司