專利名稱：一種地西他濱的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種地西他濱的制備方法，屬于化學制藥技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以血細胞的質(zhì)、量異常和高風險成為急性白血病為特征的異質(zhì)性的造血干細胞疾病。由于MDS細胞的基因組 DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動子CpG島由于高度甲基化，轉(zhuǎn)錄水平被抑制導致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動子區(qū)和與維持基因組穩(wěn)定性有關(guān)的基因出現(xiàn)新的甲基化，這些基因?qū)⒊聊?，使細胞可能獲得生長優(yōu)勢而異常增生，成為促進腫瘤形成的主要因素。地西他濱就是一種去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的治療機制。2004年 3月，SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的一期臨床試驗。MGI制藥和SuperGen 公司宣布地西他濱是一類低甲基化試劑。2006年，美國FDA批準了地西他濱(decitabine) 注射液的上市申請，商品名為Dacogen，獲批用于治療骨髓異常綜合征(MDS)?，F(xiàn)有的地西他濱的合成方法有如下幾種1.異氰酸酯法(1978，Wiley, New York, N. Y.，443-449)該方法使用了異氰酸銀鹽，合成路線長，需要進行異構(gòu)體分離，無產(chǎn)業(yè)化的意義。2. 5-氮雜胞嘧啶直接糖苷化需要使用不同的保護劑，有的保護劑價格昂貴，且這種方法得到的均是α、異頭物的混合物，必須要經(jīng)過柱分離才能得到地西他濱，規(guī)?；a(chǎn)的價值不大。也有通過分步結(jié)晶方法得到的，但工業(yè)操作繁瑣，很難控制。3.阿扎胞苷脫氧法(J.A. C. S，1983，105 (12) ,4059-4065)該方法需要使用硫代氯甲酸苯酯和TTMSS，成本過高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種地西他濱的制備方法，在上述方法3的基礎上進行改進，先用1，3_ 二氯-1，1，3，3，_四異丙基二硅氧烷(TPDS-Cl2)進行保護，再以甲基三苯氧基碘化鱗(MTPI)為碘代試劑，取代2位-0Η，然后進行加氫還原還原，最后脫去保護基得到地西他濱。本發(fā)明采用易得的原材料，以簡化的工序制得成品。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)地西他濱的制備方法，以阿扎胞苷為原料，特點是首先，將I、吡啶、TPDS-ClJg合攪拌反應，反應完畢蒸餾，剩余物溶于溶劑中，水溶液洗滌，有機層干燥、過濾、蒸干后精制得到II。然后，將II與MTPI、DMF反應，加入少量甲醇，攪拌反應。反應完畢后濃縮至干，剩余物溶于氯仿中，洗滌、分層、干燥。蒸餾至干后用溶劑精制得到III。接著將III溶于甲醇和三乙胺中，加入10% Pd/C，通入H2，進行還原反應。反應完畢后過濾，濾液蒸干得IV。最后將上述IV加入到TBAF的THF溶液中，反應脫去保護基。反應完畢蒸餾至干， 剩余物精制得到V。進一步地，上述的地西他濱的制備方法，其中，步驟(1)所述I與TPDS-Cl2的摩爾比為1 (1-1. 2)。反應時間為2-10小時，反應溫度為10-400C O更進一步地，上述的地西他濱的制備方法，其中，步驟(1)所述剩余物溶解的溶劑為乙酸乙酯，洗滌的水溶液先后為稀HC1、H20、NaHCO3溶液，精制溶劑為乙醇、甲醇。更進一步地，上述的地西他濱的制備方法，其中，步驟O)中所述II與MTPI的摩爾比為1 (1-2)。反應時間為20分鐘-2小時，反應溫度為20-40°C。精制溶劑為乙醇、 氯仿-正己烷。更進一步地，上述的地西他濱的制備方法，其中，步驟(3)中所述III 甲醇 (m v) = 1 (5-10) ；III 三乙胺(m v) = 1 (0.5-1)。反應時間為 3- 小時，反應溫度為20-50°C。再進一步地，上述的地西他濱的制備方法，其中，步驟(4)中所述TBAF的THF濃度為0. 8-1. 2mol/L，精制溶劑為乙醇-乙醚，甲醇-乙醚。反應時間為2_10小時，反應溫度為 50-90"C。本發(fā)明技術(shù)方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在①改進現(xiàn)有的阿扎胞苷脫氧法，避免使用硫代氯甲酸苯酯和TTMSS等不易得的原材料，采用碘取代的方法，原材料易得，工藝操作簡便。②避免了柱層析分離α、β產(chǎn)物，適用于規(guī)?；a(chǎn)放大。且收率高達62%，產(chǎn)品純度達到99.0%。


下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術(shù)方案作進一步說明圖1 反應方程式
具體實施例方式本發(fā)明提出一種新的地西他濱的制備方法，以阿扎胞苷為原料，先用TPDS-Cl2進行保護，再以MTPI為碘代試劑，取代2位-0Η，然后進行加氫還原反應，最后脫去保護基得到地西他濱。實施例1 :11的制備將12.2g I、17.8g TPDS_Cl2、100ml吡啶投入至四頸瓶中，開啟攪拌，于25_30°C 下反應5小時，反應結(jié)束將反應物濃縮至干，緩慢加入IOOml乙酸乙酯，攪拌溶解，分別加入 30ml稀鹽酸、30ml水、30mlNaHC03洗滌，有機層用無水Na2SO4干燥，干燥完畢過濾，蒸餾至干，加入IOOml乙醇精制后得到產(chǎn)品II 20. 9g。實施例2 :111的制備將14. 6g的II、20. 3gMTPI溶于IOOml無水DMF中，攪拌后加入IOml甲醇，于 25-30°C反應30min。反應完畢，將反應物蒸餾至干，加入IOOml氯仿攪拌溶解，30ml水洗三次，收集有機層用無水Na2SO4進行干燥，干燥完畢蒸餾至干，加入乙醇精制得產(chǎn)品III15.4go實施例3 :111的制備將14. 6g的II、16. 3gMTPI溶于IOOml無水DMF中，攪拌后加入IOml甲醇，于 20-25°C反應1小時。反應完畢，將反應物蒸餾至干，加入IOOml氯仿攪拌溶解，30ml水洗三次，收集有機層用無水Na2SO4進行干燥，干燥完畢蒸餾至干，加入氯仿-正己烷精制得產(chǎn)品 III16.Ig0實施例4: IV的制備將14. 9g的III溶于IOOml甲醇和IOml三乙胺中，攪拌，加入1. 5gl0% Pd/C，反應器中N2置換空氣三次，H2置換N2三次，通入H2，于40-45°C反應6小時，反應完畢過濾，濾液蒸干得到IV10. lg。實施例5: IV的制備將14. 9g的III溶于IOOml甲醇和IOml三乙胺中，攪拌，加入1. 5gl0% Pd/C，反應器中N2置換空氣三次，H2置換N2三次，通入H2，于30-35°C反應12小時，反應完畢過濾， 濾液蒸干得到IV10. 8g。實施例6 =V的制備將上述IV加入到46mlIM TBAF的THF溶液中，于70_75°C反應3小時，反應完畢蒸餾至干，用乙醇-乙醚精制得4. 56gV，純度99. 0 %。
權(quán)利要求
1. 一種地西他濱(V)的制備方法，以阿扎胞苷(I)為原料，其特征包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述I與 TPDS-Cl2 的摩爾比為 1 (1-1. 2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述反應時間為2-10小時，反應溫度為10-40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述剩余物溶解的溶劑為乙酸乙酯，洗滌的水溶液先后為稀HC1、H2O, NaHCO3溶液，精制溶劑為乙醇、甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟O)中所述II 與MTPI的摩爾比為1 (1-2)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟O)中所述反應時間為20分鐘-2小時，反應溫度為20-40°C。精制溶劑為乙醇、氯仿-正己烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述 III 甲醇(m V) = 1 (5-10) ；III 三乙胺(m v) = 1 (0.5-1)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法法，其特征在于步驟(3)中所述反應時間為3-Μ小時，反應溫度為20-50°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟中所述 TBAF的THF濃度為0. 8-1. 2mol/L，精制溶劑為乙醇-乙醚，甲醇-乙醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述反應時間為2-10小時，反應溫度為50-90°C。
全文摘要
本發(fā)明提供一種地西他濱的制備方法，以阿扎胞苷為原料，先與1，3-二氯-1，1，3，3，-四異丙基二硅氧烷(TPDS-Cl2)以吡啶為溶劑反應，生成硅烷化物，然后與甲基三苯氧基碘化鏻(MTPI)反應生成2-碘取代物，然后在Pd/C催化下H2還原，得到脫氧化物，最后與四丁基氟化銨(TBAF)反應脫保護得到地西他濱。產(chǎn)品純度可達99％，總收率62％，工藝操作簡便，易于實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07H19/12GK102485737SQ20101057431
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月6日
發(fā)明者初虹, 王浩 申請人:蘇州科耐爾醫(yī)藥科技有限公司